Les pathogènes bactériens à Gram négatif sont une cause fréquente d’infection, et la prévalence et les taux de résistance de ces agents pathogènes aux agents antimicrobiens existants augmentent. La résistance à la β-lactamase est particulièrement préoccupante. Résistance élevée attribuable à l’expression de la β-lactamase seule ou en combinaison avec d’autres mécanismes est de plus en plus répandue chez les Enterobacteriaceae et les germes non germinatifs Gram négatif Doripenem est un nouveau carbapénème avec une forte couverture de pathogènes bactériens Gram négatif difficiles à traiter Son activité contre Pseudomonas aeruginosa est supérieure à celle des autres carbapénèmes. activité équivalente contre les espèces d’Acinetobacter et la plupart des Enterobacteriaceae Ainsi, le doripénème peut être utile seul ou en association avec d’autres agents dans le traitement des infections à Gram négatif.

Les pathogènes bactériens à Gram négatif représentent un problème majeur en milieu hospitalier Dans une analyse des données de surveillance obtenues à travers, le Système national de surveillance des infections nosocomiales a constaté que, chaque année, des pathogènes à Gram négatif étaient isolés en association avec% -% des cas. unité de soins intensifs pneumonie acquise en USI,% -% de toutes les infections des sites chirurgicaux contractés en USI, ~% de toutes les infections des voies urinaires acquises en USI et ~% -% de toutes les infections sanguines contractées en USI Pendant la période d’analyse , la prévalence de l’espèce Acinetobacter a augmenté parmi les isolats associés à la pneumonie, l’infection du site opératoire et l’infection des voies urinaires, ainsi que la prévalence de Klebsiella pneumoniae parmi les isolats associés aux infections urinaires, tandis que la prévalence des espèces Escherichia coli et Enterobacter l’infection du site opératoire avait diminué. Sinon, il y avait peu de changement associé à chaque type d’infe Dans la dernière année de l’analyse, les agents pathogènes à Gram négatif les plus fréquemment associés aux infections contractées en USI étaient Pseudomonas aeruginosa dans la pneumonie, K pneumoniae et Enterobacter dans les infections sanguines, P aeruginosa et Enterobacter dans les infections du site opératoire, et E coli et P aeruginosa dans l’infection des voies urinaires

Le problème croissant de la résistance aux antimicrobiens chez les pathogènes à Gram négatif

Les données obtenues par le Système national de surveillance des infections nosocomiales indiquent que, bien que les agents pathogènes à Gram négatif soient généralement responsables de l’infection en unité de soins intensifs, la prévalence des pathogènes à Gram négatif comme cause d’infection contractée aux soins intensifs n’a pas augmenté ] Néanmoins, le traitement des infections causées par des organismes Gram négatif est devenu considérablement plus difficile, principalement en raison de l’augmentation substantielle de la fréquence avec laquelle ces organismes présentent une résistance aux agents antimicrobiens dans un examen des tendances des tests de sensibilité des isolats bactériens collectés. en association avec les infections contractées aux soins intensifs et soumis au Système national de surveillance des infections nosocomiales par les hôpitaux participants à partir du nombre total moyen d’isolats soumis chaque année, la prévalence de la résistance aux céphalosporines de troisième génération parmi les isolats de K pneumoniae a fortement augmenté; % à & gt;%, f À partir du début de l’intervalle de surveillance Parmi les isolats de E coli, la prévalence de la résistance à cette même classe d’agents antimicrobiens a augmenté plus graduellement, mais aussi plus Pendant la période de surveillance Figure A La prévalence de la résistance aux céphalosporines de troisième génération a augmenté chez les isolats de P aeruginosa, de même que la prévalence de la résistance à l’imipénème Figure B De plus, le pourcentage d’isolats d’Acinetobacter résistants aux céphalosporines de troisième génération a augmenté de manière spectaculaire, de ~% à presque% dans des augmentations plus petites mais néanmoins substantielles de la résistance à l’amikacine et à l’imipénème parmi les isolats d’Acinetobacter ont également été rapportées Figure C

Figure View largeTélécharger les tendances contemporaines de la résistance des pathogènes à Gram négatif aux céphalosporines de troisième génération A, Taux annuels de résistance aux céphalosporines de troisième génération parmi les isolats de Klebsiella pneumoniae et d’Escherichia coli collectés en association avec les unités de soins intensifs Taux annuels de résistance à la ceftazidime et à l’imipénème parmi les isolats de Pseudomonas aeruginosa collectés en association avec des infections contractées en USI à travers C, Taux annuels de résistance à la ceftazidime, à l’amikacine et à l’imipénème parmi les isolats d’Acinetobacter baumannii collectés en association avec des infections contractées en ICU proviennent de la composante des USI du Système national de surveillance des infections nosocomiales des États-Unis -, utilisée avec la permission de Gaynes et Edwards Figure Vue étendueTélécharger DiapositiveTendances tendancielles de la résistance des pathogènes à Gram négatif aux céphalosporines de troisième génération A, Taux annuels de résistance aux génération céphal osporines parmi les isolats de Klebsiella pneumoniae et d’Escherichia coli collectés en association avec une unité de soins intensifs Infections acquises par ICU à travers B, taux annuels de résistance à la ceftazidime et à l’imipénème parmi les isolats de Pseudomonas aeruginosa collectés en association avec des infections contractées par ICU à travers C, La résistance à la ceftazidime, à l’amikacine et à l’imipénème parmi les isolats d’Acinetobacter baumannii recueillis en association avec des infections contractées par ICU à partir des données proviennent de la composante ICU du Système national de surveillance des infections nosocomiales des États-Unis – avec l’autorisation de Gaynes et Edwards. qui ont surgi en raison de la résistance accrue aux antimicrobiens chez les pathogènes Gram négatif ont été exacerbés par la stagnation dans le développement de nouveaux agents antimicrobiens pour traiter ces pathogènes, comme l’a reconnu un rapport du groupe de travail sur la disponibilité des antimicrobiens de l’IDSA. une mise à jour de ce rapport dans Dans la mise à jour, des organismes Gram négatif spécifiques – P aeruginosa, Acinetobacter baumannii, K pneumoniae, E coli et Enterobacter – ont été identifiés comme pathogènes problématiques, en raison de préoccupations cliniques ou de santé publique, d’infections associées Bien que les données de surveillance disponibles fournissent des preuves concrètes du problème croissant de la résistance aux antimicrobiens chez les organismes Gram négatif et que les points de vue du Groupe de travail sur la disponibilité des antimicrobiens de l’IDSA soulignent la gravité de ce problème, Il est essentiel de noter que les tendances de résistance peuvent varier considérablement d’un hôpital à l’autre dans une zone géographique limitée ou même d’une unité à l’autre dans un hôpital individuel. En conséquence, les données de sensibilité aux antimicrobiens de toute surveillance régionale, nationale ou internationale. étude ne peut pas prédire de manière fiable les profils de résistance aux médicaments des pathogènes isoler L’intérêt des données de surveillance régionales, nationales et internationales ne réside donc pas dans l’utilisation de ces données pour orienter les décisions de traitement au cas par cas, mais plutôt dans l’illustration de la prise de décision à grande échelle. les tendances en matière de résistance aux antimicrobiens qui méritent attention

Mécanismes de la résistance aux antimicrobiens dans les pathogènes à Gram négatif

Les mécanismes génétiques et biochimiques de la résistance aux antimicrobiens chez les bacilles à Gram négatif sont nombreux et variés. Par exemple, une résistance peut résulter d’altérations d’enzymes bactériennes ciblées par des agents antimicrobiens. Les altérations qui peuvent survenir dans les pénicillines sont d’une importance primordiale. Les antibiotiques β-lactamines exercent leurs effets antimicrobiens en se liant de manière antagoniste aux PBP, compromettant ainsi l’intégrité des parois cellulaires bactériennes. Cependant, des PBP ayant une affinité réduite pour les β-lactamines peuvent émerger en gram- pathogènes négatifs par la mutation des PBP endogènes, et il est également possible que les pathogènes gram-négatifs acquièrent des PBP de faible affinité d’organismes apparentés par recombinaison homologue Parce que l’activité des antibiotiques β-lactamines dépend de la capacité de ces agents à se lier aux PB , les organismes pathogènes exprimant des PBP à affinité réduite peuvent être moins Effets des β-lactamines Il s’agit d’un mécanisme fréquent de résistance chez les pathogènes Gram-positifs, mais rarement chez les bactéries Gram-négatives. Les enzymes qui interviennent dans la destruction des molécules antibiotiques contribuent plus fréquemment à la résistance chez les pathogènes Gram-négatifs. sont les β-lactamases, qui catalysent l’hydrolyse des β-lactamases, y compris les β-lactamases AmpC, les métallo-β-lactamases MBL, les β-lactamases à spectre étendu, les oxacillinases et les carbapénèmases K KPC en ce qui concerne les modes spécifiques de Dissémination des β-lactamases, la propagation des β-lactamases AmpC chez les Enterobacteriaceae a été liée au transfert des gènes codant pour AmpC par le plasmide De même, le transfert à médiation plasmidique semble être le principal mécanisme par lequel la transmission des KPC parmi les Enterobacteriaceae se produit Le transfert à médiation plasmidique a également été impliqué dans la propagation des MBL, tout comme l’intégron-médiat transfert, alors que la propagation des BLSE a été attribuée à de multiples processus, y compris le transfert à médiation plasmidique, l’expansion clonale et les événements mutationnels conduisant au développement d’une activité à spectre étendu dans les β-lactamases ayant précédemment démontré une activité à spectre étroit

Tableau View largeTélécharger Diapositive β-lactamases trouvées chez les Enterobacteriaceae et les organismes non fermenteurs à Gram négatifTable View largeTélécharger Diapositive-lactamases trouvées chez les Enterobacteriaceae et les organismes non fermentants Gram-négatifsQue la résistance médiée par les BLSE et le KPC est plus fréquente chez les Enterobacteriaceae, gram négatif les bactéries peuvent développer une résistance plus fréquente aux β-lactamines via les enzymes AmpC, MBL, oxacillinase et non-lactamase [,,] P aeruginosa possède une β-lactamase chromosomique inductible qui peut, si elle est déprimée à cause d’événements mutationnels, confère une résistance aux oxyiminocephalosporines En outre, A baumannii possède une AmpC β-lactamase chromosomique non inductible qui peut, si elle est surexprimée en raison de l’insertion d’une séquence promotrice en amont du gène ampC, produire un phénotype résistant aux oxyiminocephalosporines bien que la production de MBL, ESBL ou KPCs par gram-negativ Les isolats de P aeruginosa exprimant de telles enzymes ont été détectés sporadiquement en Europe, en Asie et en Amérique du Sud La prévalence des souches de P aeruginosa exprimant la MBL a augmenté de manière constante. L’émergence de bactéries productrices de MBL résistantes aux carbapénèmes A baumannii Cependant, l’oxacillinase carbapénémases – un autre groupe de β-lactamases – est la famille prédominante d’enzymes associées à la résistance aux carbapénèmes dans l’infection à A. baumannii. Les souches de baumannii présentant des phénotypes résistants au carbapénème en association avec la production d’oxacillinase carbapénémases sont maintenant Une autre voie de résistance commune observée chez les organismes non fermenteurs à Gram négatif consiste en une régulation à la baisse de la consommation intracellulaire nette de molécules antibiotiques, soit par une régulation à la hausse des systèmes d’efflux endogènes, soit par des changements dans la perméabilité cellulaire à la molécule antibiotique exogène Dans P aeruginosa, la régulation à la hausse du système d’efflux MexAB-OprM peut réduire la sensibilité au méropénème mais pas à l’imipénème et à la résistance aux fluoroquinolones, aux pénicillines et aux céphalosporines Régulation à la hausse des systèmes d’efflux comme MexCD-OprJ, MexER-OprN , et MexXY-OprM peut également donner lieu à divers autres phénotypes de résistance Dans une infection à baumannii, la dérépression du système d’efflux AdeABC peut entraîner une résistance aux aminoglycosides et une sensibilité réduite aux quinolones, tétracyclines et triméthoprime, entre autres agents En outre, la perméabilité des souches de P aeruginosa aux carbapénèmes peut être perdue par des événements mutationnels qui suppriment l’expression d’OprD, une porine qui forme un canal transmembranaire étroit par lequel les molécules de carbapénème pénètrent dans les cellules pseudomonales, et cette perte de perméabilité peut réduire la sensibilité. à tous les carbapénèmes Ces souches peuvent rester sensibles à d’autres agents β-lactamines qui pénètrent par d’autres De même, il a été démontré que la résistance à l’imipénème peut survenir secondairement à la perte d’expression de la porine CaroO dans A baumannii. Des mécanismes de résistance non induits par des lactamases autres que ceux impliquant une modulation de l’influx ou de l’efflux antimicrobiens Par exemple, des mutations dans la sous-unité GyrA de l’ADN gyrase, l’enzyme ciblée par les antibiotiques quinolones, peuvent conférer une sensibilité réduite aux quinolones De même, les Enterobacteriaceae ou organismes non fermentaires peuvent exprimer des aminoglycosides codant pour les plasmides ou les transposons. enzymes qui peuvent conduire à une sensibilité réduite aux antibiotiques aminoglycosides Ces mécanismes multiples de résistance chez les pathogènes gram-négatifs se produisent fréquemment dans les mêmes souches, aboutissant à une résistance totale à tous les antibiotiques disponibles à l’exception des polymyxines et de la tigécycline. Les espèces de Klebsiella, les espèces de Pseudomonas et les espèces d’Acinetobacter, créer une menace majeure à la thérapie réussie

Traitement des infections causées par des pathogènes à Gram négatif

Les infections dues à des agents pathogènes à Gram négatif peuvent survenir dans n’importe quel système organique, mais elles surviennent le plus souvent dans les voies urinaires, gastro-intestinales et respiratoires. Les cystites, les pyélonéphrites, les cholécystites et les sinusites sont généralement sensibles à les agents oraux, tels que les fluoroquinolones, le triméthoprime-sulfaméthoxazole, les céphalosporines et l’ampicilline et ses dérivés. Le traitement initial doit être choisi en partie sur la base des schémas locaux de sensibilité aux médicaments. Les échantillons de culture doivent être prélevés sur le site d’infection chaque fois que possible. Les infections à Gram négatif plus graves surviennent chez les patients hospitalisés ou dans des établissements de soins de longue durée. Chez les patients hospitalisés, les infections les plus problématiques surviennent en unité de soins intensifs. Les patients des soins intensifs ont généralement de graves problèmes de comorbidité ou de complications. ont des conditions compromises par des procédures invasives, telles que la chirurgie, la ventilation mécanique et utilisation de cathéters vasculaires ou urinaires Ces infections mettent souvent la vie en danger et peuvent être causées par des organismes Gram négatif résistants à de multiples antibiotiques. Plusieurs études cliniques de la dernière décennie ou plus récentes ont fourni des preuves convaincantes qu’une antibiothérapie empirique initiale efficace, définie par Ces études indiquent également que l’ajustement ultérieur d’un traitement initial inadéquat, une fois que les données sur la pharmacosensibilité deviennent disponibles, n’atténue pas l’effet indésirable d’une thérapie initiale inadéquate. traitement empirique initial à large spectre des infections graves, suivi d’une désescalade appropriée du traitement en fonction des résultats des données de sensibilité aux antibiotiques Ce principe est mieux appliqué par référence à la surveillance continue des données de sensibilité et de résistance aux antibiotiques être dérivé de l’étude de surveillance Les sources d’organismes pathogènes collectées à partir de sites cliniques internationaux, nationaux, régionaux ou locaux Les sources les plus critiques dans la formulation d’une thérapie empirique initiale efficace sont les données locales concernant les isolats récupérés dans un hôpital, une unité de soins ou un patient spécifique. d’un patient spécifique peut être obtenu à partir d’échantillons de culture antérieurs prélevés sur le patient infecté qui fournissent des données de sensibilité aux médicaments concernant les agents pathogènes colonisateurs ou infectants. L’utilisation de ces informations dans la sélection de la thérapie empirique pour un patient particulier est étayée par des études Les infections à Gram négatif les plus invasives, multirésistantes aux médicaments sont causées par des organismes qui ont colonisé le patient avant l’infection. La surveillance internationale, nationale et régionale des profils de sensibilité aux antibiotiques ne définit pas la thérapie empirique appropriée pour chaque patient. le besoin potentiel d’anti Biotics avec activité contre les agents pathogènes bactériens multirésistants courants Il ressort clairement de ces études de surveillance que les carbapénèmes sont actuellement les agents les plus actifs contre les bacilles à Gram négatif Parmi les carbapénèmes disponibles, le doripénème est apparu comme l’agent le plus actif dans ce groupe. contre P aeruginosa, et son activité in vitro contre les Enterobacteriaceae est approximativement équivalente à celle du méropénème et de l’imipénème En outre, son activité contre les espèces Acinetobacter est équivalente à celle de l’imipénème L’activité in vitro plus importante de Doripenem contre P aeruginosa est compatible avec les résultats indiquant que les changements mutationnels de la porine OprD entraînant une diminution de la sensibilité sont moins susceptibles de se produire après l’exposition au doripénème qu’après l’exposition à d’autres carbapénèmes

Optimisation de l’activité bactéricide contre les pathogènes à Gram négatif

Une dose plus élevée de méropénem est nécessaire pour fournir une exposition bactéricide adéquate contre les isolats intermédiaires résistants. Plusieurs petites études cliniques ont évalué le méropénem administré par perfusion -h chez des patients hospitalisés avec des infections graves Dans une étude menée chez des patients atteints de pneumonie traitement empirique du méropénem à une dose de mg toutes les h par perfusion a été trouvé pour fournir des concentrations sériques de méropénem au-dessus de la CMI de μg / mL pour presque% de l’intervalle de dosage -h, fournissant une exposition bactéricide pour les pathogènes avec des CMI plus élevés Les résultats des études pharmacodynamiques démontrant que des perfusions prolongées de méropénem présentaient une forte probabilité d’exposition bactéricide à des agents pathogènes avec une CMI plus élevée ont incité l’exploration des avantages potentiels de la perfusion prolongée comme stratégie posologique pour le doripénème. , étude en ouvert impliquant des patients de l’unité de soins intensifs pneumonie associée à l’entilateur, le taux de guérison clinique avec le traitement doripénem mg toutes les h par infusion -h a été comparé à celui de traitement par l’imipénème mg chaque h infusion par min ou mg chaque h infusion par min Les résultats ont démontré que doripenem était non inférieur à l’imipénème Chez les patients infectés par P aeruginosa, un traitement clinique a été observé chez% des patients ayant reçu du doripénème et chez% des patients ayant reçu l’imipénème; la différence n’était pas statistiquement significative Parmi ces mêmes patients, la guérison microbiologique avec le traitement au doripénème [%] des patients était également supérieure à celle avec le traitement par l’imipénème [%] des patients; encore une fois, ce résultat n’était pas statistiquement significatif Une autre étude impliquant des patients présentant une infection intra-abdominale compliquée a montré que le traitement par doripénème intraveineux à une dose de mg par infusion -min chaque h était non inférieur au traitement par méropénème à un dosage de g par minute. Ces résultats suggèrent fortement que, pour les infections graves, le doripénème, à une dose significativement plus faible, peut fournir une efficacité clinique équivalente à celle des autres carbapénèmes, en particulier lorsque le doripénème est administré en perfusion intraveineuse plus prolongée. reste à déterminer Doripenem est actuellement approuvé pour le traitement des infections compliquées intra-abdominales et des voies urinaires causées par des souches sensibles, y compris la pyélonéphrite et les cas de psoriasis. avec une bactériémie concomitante y représente une option potentiellement intéressante pour le traitement des infections causées par des organismes gram-négatifs multirésistants, en particulier les espèces Klebsiella, P aeruginosa et A baumannii. De nombreuses études ont démontré l’efficacité in vitro de la polythérapie contre des agents pathogènes multirésistants qui ne sont pas Par exemple, dans une étude sur des isolats d’A baumannii résistants à l’imipénem seul, Yoon et al ont trouvé que la combinaison d’imipénème avec des concentrations subinhibitrices de polymyxine B avait des effets bactéricides sur les isolats étudiés, alors que la combinaison d’imipénème, de polymyxine B et de rifampicine a eu des effets bactéricides sur tous les isolats en une période de temps. En outre, même dans certaines situations où l’organisme infectieux est susceptible de recevoir un agent antimicrobien donné, être plus efficace dans une évaluation randomisée des patients atteints de bactériémie causée par P aeruginosa sensible aux β-lactamines et aux aminoglycosides, l’ajout de la rifampine à un traitement standard d’un antibiotique β-lactame et d’un aminoglycoside a été associé à un meilleur taux de guérison bactériologique Les avantages potentiels de la polythérapie dans le traitement de l’infection Par exemple, les associations médicamenteuses impliquant un carbapénème et un antibiotique polymyxine peuvent être efficaces contre les pathogènes ayant acquis une résistance au carbapénème par la perte de la perméabilité de la membrane cellulaire, car les polymyxines augmentent La perméabilité à l’aiguille et peut permettre la pénétration du carbapénème L’utilité clinique des schémas thérapeutiques contenant un carbapénème et une polymyxine n’a pas encore été confirmée dans les études cliniques contrôlées. En revanche, l’administration concomitante d’une polymyxine peut ne pas augmenter l’activité d’un antibiotique carbapénème. contre un agent pathogène qui présente carbape Le dosage sous antibiotique peut influencer l’utilité de la polythérapie Les doses sous-optimales d’agents antimicrobiens peuvent contribuer à l’émergence de pathogènes résistants aux antimicrobiens. Ainsi, les agents antimicrobiens doivent être administrés aux mêmes doses en association qu’en monothérapie. régimes

Conclusion

Les pathogènes à Gram négatif sont une cause fréquente d’infection dans les milieux communautaires et hospitaliers Une proportion importante de pathogènes associés aux hôpitaux présente une résistance aux agents antimicrobiens courants. En outre, la prévalence de la résistance aux antimicrobiens chez les organismes Gram négatif augmente. En particulier, les phénotypes hautement pharmacorésistants médiés par les β-lactamases AmpC, les MBL, les BLSE, les oxacillinases et les enzymes KPC sont devenus de plus en plus répandus chez les Enterobacteriaceae et les bacilles Gram négatif non fermentants. Dans le traitement des infections graves, une antibiothérapie empirique rapide et appropriée est nécessaire Les antibiotiques du groupe des carbapénèmes restent actifs contre la plupart des entérobactéries et contre un pourcentage substantiel des souches de P. aeruginosa Parmi les carbapénèmes commercialisés, le doripénème, dont l’activité contre P aeruginosa est plus élevée La CMI, ⩾ mg / L contre les souches sensibles, peut constituer un avantage lorsqu’elle est utilisée seule ou en association avec d’autres agents contre des organismes moins sensibles ou résistants à plusieurs antibiotiques conventionnels

Remerciements

Soutien financierOrtho-McNeil-Janssen Affaires scientifiquesConseil de soutienCet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé «Doripenem: un nouveau carbapénème dans le traitement de l’infection nosocomiale», parrainé par Ortho-McNeil-Janssen dans la préparation de ce manuscrit Conflits d’intérêts potentielsJJR est consultant pour Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals et Hemispherx Biopharma