L’incidence de l’aspergillose invasive augmente considérablement et la mortalité reste lamentable https://eddrugs2018.com. Auparavant, il n’y avait que des antifongiques avec activité contre Aspergillus, mais au cours des dernières années, il y a eu une explosion d’agents nouveaux et de reformulations d’antifongiques plus anciens. utilisation des cytokines et des transfusions de granulocytes seul ou en combinaison avec une thérapie antifongique Cette revue détaillera l’expérience in vitro, in vivo et clinique disponible avec les nouvelles thérapies antifongiques et immunomodulatrices en développement pour le traitement de l’aspergillose invasive

L’incidence de l’aspergillose invasive et de sa charge financière a considérablement augmenté au cours des dernières décennies avec une augmentation parallèle du nombre de patients immunodéprimés. L’augmentation substantielle des patients à risque de développer une IA est due au développement de nouveaux schémas de chimiothérapie, utilisation accrue de corticostéroïdes à forte dose, augmentation mondiale de la transplantation d’organes solides et de moelle osseuse et utilisation accrue de schémas immunosuppresseurs pour les maladies auto-immunes Le taux de mortalité associé à l’AI non traitée est proche de Le taux de survie des patients traités par l’amphotéricine B est de ~% Il y a eu une augmentation récente du développement des nouveaux antifongiques, y compris de nouvelles formulations de médicaments plus anciens, comme le cyclodextrine-itraconazole, la nystatine liposomale et la PEG-amphotéricine B. classes de médicaments avec de nouvelles cibles Des stratégies plus récentes ont également été explorées avec des thérapies antifongiques Le traitement par cytokines, avec ou sans antifongiques, améliore le système de réponse de l’hôte Les options thérapeutiques pour l’IA ont tellement augmenté au cours des dernières années que les cliniciens doivent être conscients à la fois des traitements éprouvés et des traitements attendus. Nous avons passé en revue les rapports disponibles sur les investigations expérimentales et cliniques d’une nouvelle thérapie IA Bien qu’une discussion de tous les antifongiques potentiels testés au cours des dernières années dépasse la portée d’une revue unique, nous présentons les agents les plus prometteurs pour une utilisation clinique contre IA Les thérapies fongiques de prophylaxie en cours d’utilisation ou les techniques de diagnostic précoce de l’IA sont encore embryonnaires. Les nouvelles thérapies combinées sont analysées dans une discussion approfondie et approfondie sur la polythérapie. pour IA ailleurs dans ce numéro de Clinical Infectious Diseases ent d’IA soupçonnée ou prouvée, sans réitération des directives existantes d’Aspergillus de la Société américaine des maladies infectieuses ; Nous considérons plutôt les nombreux progrès récents et les tendances futures dans le traitement des EI.

Vue d’ensemble des classes antifongiques

Parce que cette récente augmentation du développement des antifongiques a créé un nouvel espoir pour combattre les chiffres de mortalité décevants, les cliniciens doivent être mis à jour sur les agents disponibles dans l’arsenal thérapeutique et ceux en développement. Jusqu’à récemment, seuls les agents étaient actifs contre Aspergillus. , un desoxycholate d’amphotéricine B et de l’itraconazole, et ces composés étaient souvent inefficaces et souvent toxiques ou imprévisibles Une étude récente de cliniciens expérimentés dans le traitement de l’IA a montré que la plupart utilisaient l’amphotéricine B en monothérapie pour les patients les plus immunodéprimés. suivi d’itraconazole a été utilisé pour les patients moins immunosupprimés

Une présumée O-méthyltransférase, réduisant certaines des interactions médicamenteuses et des effets secondaires observés avec la classe azole Bien que l’échinocandine B ait été décrite pour la première fois comme un produit naturel d’Aspergillus nidulans , le développement de médicaments dans cette classe n’a été que l’échinocandine B, avait une activité dans un modèle murin d’IA , mais l’investigation clinique a été arrêtée en raison de la toxicité du véhicule, le polyéthylène glycol Trois nouveaux composés dans cette classe: caspofungine, micafungine et anidulafungine sont en phase finale d’essais cliniques La classe d’allylamine des antifongiques , qui comprend la terbinafine, inhibe l’enzyme squalène époxydase dans la biosynthèse fongique de l’ergostérol et est actuellement indiquée pour le traitement de la dermatophyte superficielle. et infections à levures Des études in vitro ont montré que la terbinafine avait une action fongicide ag Nikkomycines Les nikkomycines naturelles sont des antibiotiques nucléosidiques-peptides qui inhibent la synthèse de la chitine de la paroi cellulaire, un polysaccharide trouvé chez la plupart des champignons. mais pas dans les cellules de mammifères, comme analogues compétitifs du substrat UDP-N-acétylglucosamine pour l’enzyme chitine synthase L’effet est analogue à l’action des antibiotiques β-lactamines sur les parois cellulaires bactériennes, conduisant à la lyse osmotique Nikkomycines ont été décrits comme une classe de médicaments dans, isolés à la suite d’un programme de découverte de fongicides à usage agricole L’activité antifongique de la nikkomycine Z contre les champignons opportunistes aurait été faible dans de nombreux modèles fongiques expérimentaux, y compris l’inhibition de la croissance inefficace contre Aspergillus fumigatus [, -], laissant la polythérapie comme une option potentielleAutres moyens d’investigation La synthèse des protéines est une cible attrayante pour les antibactériens, mais cette action est entravée chez les antifongiques en raison de la nature eucaryote des champignons et donc de la similitude entre les protéines fongiques et mammaliennes. La plupart des cibles antifongiques exploitent des différences dans les cellules, par exemple l’ergostérol. , -β-glucane, ou chitine La nouvelle classe de sordarine affecte l’étape de translocation du cycle d’élongation de la synthèse protéique en inhibant le facteur d’élongation, un facteur essentiel de la synthèse des protéines fongiques et en stoppant l’addition des acides aminés. chaîne peptidique croissante Les sordarines ont une activité in vitro minime contre Aspergillus et dans un modèle murin disséminé ont montré une réponse irrégulière et une faible efficacité de survie Avec un tel effet protecteur contre IA, cette classe d’antifongiques a été poursuivie pour utilisation pour d’autres infections fongiques, mais les études de thérapie de combinaison IA restent à faire Plus d’enquête de thi s Gomez de las Heras, communication personnelleNC est une cétone α, β-insaturée et est fongicide, mais seulement à des concentrations beaucoup plus élevées que celles de l’amphotéricine B ou de l’itraconazole. Les données in vitro montrent que NC est globalement Cependant, on a démontré une activité contre les isolats résistants à l’amphotéricine B et les isolats résistants à l’itraconazole. Lorsqu’on l’a testé avec un modèle murin d’IA, le taux de survie des animaux traités avec NC n’était pas significativement inférieur à celui de l’amphotéricine B. mieux que celle des sujets témoins; cependant, la charge fongique a été réduite significativement à un taux inférieur de ~% à celui de l’amphotéricine B La toxicité est préoccupante, car NC peut agir comme agent alkylant, mais elle peut servir de molécule prototypique pour un développement ultérieur afin d’obtenir plus de puissance et la sélectivité Les parastrines sont des polyènes semi-synthétiques ayant une activité in vitro et in vivo contre d’autres champignons. SPA-S- Societa Prodotti Antibiotici est un dérivé de la partricine A et, contrairement à l’amphotéricine B, est soluble dans l’eau. S- a été administré par voie intrapéritonéale ip et sensiblement moins lorsqu’il est administré par voie intraveineuse iv De plus, des études in vivo ont noté une augmentation ou une efficacité équivalente du SPA-S- par rapport à celle de l’amphotéricine B , SPA-S-, a montré des CMI généralement plus basses que celles de l’amphotéricine B pour les isolats d’Aspergillus, mais une activité fongicide similaire Bien qu’aucun travail n’ait encore été examiné Les pradimicines et les bénanomycines structurellement similaires perturbent la membrane cellulaire fongique en se liant aux D-mannosides terminaux. Ils ont montré une activité in vitro et in vivo contre les organismes Aspergillus, mais une étude plus poussée est nécessaire. pour étudier l’utilisation potentielle en monothérapie ou en thérapie combinée pour l’IA

Test de sensibilité antifongique et résistance

les tests de sensibilité à l’ericine B peuvent avoir une valeur clinique limitée; Une étude a été incapable de corréler les résultats du modèle murin avec les CMI, malgré des formats différents avec différents milieux, tailles d’inoculum, températures d’incubation et temps d’incubation. Cependant, une autre étude a examiné rétrospectivement les isolats d’Aspergillus et toutes les infections fongiques. B ont été traités avec succès, alors que des patients avec des isolats résistants à l’amphotéricine B MIC & gt; Les μg / mL sont décédés malgré un traitement standard Les isolats d’Aspergillus terreus généralement résistants à l’amphotéricine B ont nécessité des CMI considérablement plus élevés, et tous ces patients sont morts; Les CMI pour A fumigatus et Aspergillus flavus étaient plus faibles, mais les souches de patients décédés nécessitaient des CMI de & gt; μg / mL Une autre étude, avec des isolats de patients traités par A fumigatus et l’itraconazole , a permis de différencier les souches sensibles et résistantes en utilisant des modèles in vitro et in vivo, mettant en évidence une corrélation clinique directe entre résultatUn certain nombre de facteurs contribuent à l’efficacité clinique, notamment l’interaction complexe entre la virulence fongique, la pharmacocinétique et la disponibilité d’antifongiques au site d’infection; résistance fongique intrinsèque ou acquise; et la condition immunitaire de l’hôte La résistance aux antifongiques est de plus en plus fréquente chez les Aspergillus, et le clinicien doit être attentif à la résistance comme cause possible d’échec clinique Il y a plusieurs années, les premiers isolats de A fumigatus résistaient à l’itraconazole. Les CMI étaient corrélées à un mauvais résultat clinique et étaient cohérentes avec celles déterminées dans un modèle murin. Deux possibilités de résistance proposées comprenaient des changements dans l’enzyme cible, la stérol α-déméthylase ou une altération dans un transporteur membranaire Des études supplémentaires ont révélé la résistance à l’itraconazole être faible <% dans une analyse in vitro d'isolats d'Aspergillus La sensibilité in vitro d'échantillons d'Aspergillus respiratoires a révélé des patients ayant acquis une résistance à l'itraconazole après un traitement prolongé Cependant, un examen récent des isolats d'Aspergillus d'un grand centre médical a révélé une Augmentation constante de l'isolement d'Aspergillus sur une période mais pas d'augmentation de la résistance antifongique Une résistance croisée de la classe azole, y compris les plus récents triazoles, est apparue in vitro Une étude in vitro sur des isolats d'A fumigatus a noté une résistance à l'itraconazole isolats, avec une élévation concomitante des CMI du posaconazole, mais pas de l'élévation du MI du voriconazole ou du ravuconazole Cs Les schémas de sensibilité au voriconazole et au ravuconazole suggèrent des mécanismes d'action et de résistance similaires, et les schémas de sensibilité au posaconazole et à l'itraconazole font de même Il est intéressant de noter que les plus faibles CMI voriconazole et ravuconazole sont observés pour les isolats hautement résistants à l'itraconazole. Des champignons tels que Aspergillus sont encore aux stades préliminaires Le NCCLS a récemment publié des conditions standard acceptées pour les moisissures MA, spécifiant la suspension de conidies et les critères MIC Des études précédentes ont utilisé une extrapolation des critères de l'AMM pour les levures Des études supplémentaires ont comparé la détermination MIC visqueuse versus spectrophotométrique avec l'utilisation des étalons de microdilution en bouillon ou E-test AB Biodisk comme alternative à la microdilution en bouillon Même les tests antifongiques standardisés ne sont pas sans embûches Par exemple, les tests de susceptibilité in vitro NCCLS méthode pour les champignons filamenteux ne peut pas cl L'activité de l'échinocandine sur Aspergillus ne donne pas de CMI classiques in vitro en utilisant des techniques de dilution en bouillon, mais les échinocandines démontrent une inhibition morphologique nette in vitro distinction importante entre les antifongiques est de savoir si leur action est fongicide ou fongistatique La difficulté réside dans les tests et l'interprétation; un médicament peut être fongicide ou fongistatique en fonction de variables de laboratoire, telles que le milieu utilisé, la durée d'incubation, la concentration du médicament ou la taille de l'inoculum. Les médicaments fongicides in vitro peuvent être fongicides in vitro en coopération avec les cellules hôtes. peut être fongistatique in vivo en raison de la pénétration tissulaire, de la liaison ou du pHComme l'une des principales défenses de l'hôte, les neutrophiles, est absente chez les patients neutropéniques, un antifongique avec une activité fongicide peut s'avérer crucial pour la survie du patient, analogue au besoin d'agents bactéricides. dans la neutropénie L'activité fongistatique est réversible et n'élimine pas l'organisme; Une fois le médicament éliminé, l'organisme se rétablit rapidement et fonctionne normalement Avec un agent fongistatique, un patient ayant un système immunitaire affaibli sera incapable de nettoyer les organismes qui ne se développent pas, de sorte qu'une rechute peut survenir après l'arrêt du traitement.

Antifongiques spécifiques

Polyènes

La nystatine liposomale La nystatine, un macrolide tétraène diène, a été le premier antifongique polyénique. Elle a été découverte dans un échantillon de sol de Virginie et porte le nom de l’État de New York Nystatine a été homologuée contre les infections superficielles à Candida ; cependant, les problèmes avec la solubilité et la toxicité avec l’utilisation parenteral ont limité la nystatine à l’utilisation topique La reformulation liposomale récente a réduit la toxicité et a préservé l’activité antifongique in vitro La nouvelle nystatine liposomale Nyotran; Antigéniques est une formulation liposomale multilamellaire de dimyristoyl phosphatidylcholine, dimyristol phosphatidylglycérol et nystatine: La nystatine a une pharmacocinétique plasmatique nettement différente de celle de toutes les préparations d’amphotéricine B, atteignant des concentrations plasmatiques maximales relativement élevées avec une efficacité antifongique dose-dépendante , une demi-vie d’élimination de ⩽ h , et nettement moins de toxicité pour les cellules de mammifères , avec une toxicité rénale similaire à celle de l’amphotéricine B conventionnelle Les études in vitro ont récemment été revues et donnent des résultats mitigés in vitro La nystatine liposomale était plus active contre les isolats d’A flavus que toutes les préparations lipidiques d’amphotéricine B, mais moins active que l’amphotéricine B conventionnelle. La nystatine liposomale était plus active que la dispersion colloïdale de l’amphotéricine B et l’amphotéricine B liposomale, mais moins active que l’amphotéricine B conventionnelle. comme complexe lipidique de l’amphotéricine B ou désoxycholate d’amphotéricine B L’étude in vitro des isolats d’Aspergillus a révélé des CMI égales ou légèrement supérieures à celles de l’amphotéricine B, du complexe lipidique amphotéricine B, de la dispersion colloïdale de l’amphotéricine B, de l’amphotéricine B liposomale et de l’itraconazole . préparations d’amphotéricine B et itraconazole pour A fumigatus et Aspergillus niger mais inférieures à celles du complexe lipidique de l’amphotéricine B et de l’amphotéricine B liposomale et équivalentes à celles de la dispersion colloïdale de l’amphotéricine B et de l’amphotéricine B contre A flavus Cependant, la nystatine liposomale était nettement meilleure que toute amphotéricine B Les MICs de la nystatine liposomale ont été considérablement plus faibles que celles de la nystatine , ce qui suggère une interaction complexe avec les polyènes complexés par les lipides. Bien que la nystatine liposomale ait une activité in vitro supérieure à celle de l’amphotéricine B contre isolats cliniques dans certains stu meurt, un modèle murin de l’IA a montré que les taux de survie de l’amphotéricine B étaient significativement meilleurs que ceux de la nystatine liposomale à mg / kg / jour% vs% survie Cette étude a également montré l’absence d’Aspergillus dans le foie. nystatine et absence chez toutes les souris traitées par l’amphotéricine B La nystatine liposomale a eu une activité dans un autre modèle murin avec un isolat à susceptibilité réduite à l’amphotéricine B, ce qui implique que les mécanismes d’action de ces polyènes sont similaires. cette étude, la nystatine liposomale à mg / kg était la plus réussie en termes de survie L’amphotéricine B liposomale à mg / kg était la deuxième meilleure, suivie par des résultats égaux avec le complexe lipidique amphotéricine B à mg / kg, amphotéricine B à ou mg / kg, et nystatine liposomale à mg / kg nystatine liposomale à mg / kg a entraîné moins de résultats positifs de la culture des échantillons de foie que tout autre traitement, mais était inférieure à l’ampli liposomale La nicotine liposomale à mg / kg était supérieure à tous les régimes en ce qui concerne les résultats positifs de la culture rénale Dans un modèle neutropénique de lapin, le taux de survie des animaux traités avec la nystatine liposomale à mg / kg / jour ne différait pas Le traitement par mg / kg / jour a augmenté la survie à% des animaux, comparé au% de survie dans le groupe traité avec mg / kg / jour d’amphotéricine B. Cependant, le traitement par l’amphotéricine B à dose standard était significativement plus efficace chez les sujets témoins. réduction du fardeau fongique par rapport au traitement par la nystatine liposomale, diminution du% fardeau fongique versus% -% sur la base de diverses doses de nystatine liposomale Aucune différence significative du nombre d’infarctus hémorragiques pulmonaires n’a été observée chez les animaux traités par amphotéricine B versus nystatine liposomale Dans le rapport de cas, les patients avec IA ont été traités avec de la nystatine liposomale après un traitement avec l’amphotéricine B échoué en raison de la progression de la maladie ou de la toxicité nystat liposomale Un essai de phase II a noté que les patients évaluables atteints d’IA réfractaire à l’amphotéricine B étaient vivants le lendemain du traitement par mg / kg / jour de nystatine liposomale . les essais pour le traitement de l’IA ont été fermés en raison du manque d’inscription, et la société pharmaceutique ne poursuit pas de nouvelles recherches avec la nystatine liposomale à l’heure actuelle E Hawkins, Antigenics, communication personnelle,

Azoles

Les MFC sont constamment plus faibles Dans un autre modèle chez le lapin, le posaconazole prolonge significativement la survie par rapport à l’itraconazole ou à l’amphotéricine B; Dans un modèle murin, le traitement par le posaconazole ou l’itraconazole dans la cyclodextrine pour l’infection par une souche sensible à l’itraconazole a montré une réduction significative de la mortalité, comparativement à l’amphotéricine B mg / Le posaconazole était aussi significativement meilleur que l’amphotéricine B et l’itraconazole pour réduire la charge fongique dans les dosages de la charge résiduelle de tissu fongique. Dans un autre modèle murin d’IA, le posaconazole a atteint une survie significativement prolongée, supérieure à celle observée avec une dose élevée d’amphotéricine B mg / kg / dose Les essais cliniques de phase I ont démontré une bonne absorption orale chez les patients cancéreux et neutropéniques. être co-administré avec de la phénytoïne à cause d’interactions entraînant une grande variabilité de l’antiépileptide c concentration Dans une étude multicentrique, qui comprenait des patients atteints d’IA, pour évaluer le traitement de sauvetage chez des patients présentant des infections fongiques invasives réfractaires, le posaconazole était bien toléré et efficace chez% des patients des semaines et en% de la semaine; cependant, il n’y avait aucune mention des patients qui n’ont pas eu le suivi complet Ravuconazole BMS-, ER- Ravuconazole Bristol-Myers Squibb est structurellement semblable au fluconazole et au voriconazole, contenant un thiazole au lieu d’un deuxième triazole Il est souvent fongicide et a% -% de biodisponibilité, avec pharmacocinétique linéaire et une longue demi-vie terminale de ~ h Le médicament est bien toléré, les maux de tête étant un effet secondaire principal, et les études urinaires ne suggèrent aucune induction du cytochrome P-isoenzyme Le médicament est bien absorbé après administration orale, et son absorption est favorisée par l’alimentation Le Ravuconazole a été bien toléré chez des sujets humains sains en doses uniques et multiples Le Ravuconazole seul ou coadministré avec la simvastatine a été bien toléré chez des sujets sains, et le ravuconazole est un inhibiteur moins puissant de l’enzyme cytochrome P-A que les autres antifongiques triazolés Le ravuconazole n’a pas modifié les concentrations de nelfinavir chez des volontaires sains Une étude in vitro Les comparaisons in vitro avec les autres nouveaux triazoles et l’amphotéricine B et l’itraconazole ont montré des CMI similaires parmi les composés azolés et une supériorité générale sur l’amphotéricine B contre diverses espèces d’Aspergillus [ ] Contre les isolats cliniques d’Aspergillus, tous les nouveaux triazoles ont montré une activité similaire et excellente, et tous étaient supérieurs à l’itraconazole Globalement, le posaconazole était l’agent le plus actif, inhibant le% d’isolats à une CMI de ⩽ μg / mL suivi du ravuconazole% et du voriconazole Une autre étude a trouvé que les CMI du ravuconazole étaient légèrement supérieurs à ceux de l’itraconazole ou de l’amphotéricine B, mais aucun isolat résistant au ravuconazole n’a été détecté Une étude a montré une bonne activité in vitro du ravuconazole contre les isolats d’Aspergillus. a révélé que le ravuconazole et l’itraconazole entraînaient une diminution du plaisir pulmonaire La pénétration du ravuconazole dans le tissu sain du rat a montré que la concentration de médicament dans les poumons était – fois plus élevée que la concentration sanguine correspondante Un autre modèle murin a révélé une efficacité de survie similaire avec l’itraconazole lorsque les deux À mg / kg, le ravuconazole était meilleur lorsque les deux étaient comparés en mg / kg Dans un modèle d’aspergillose disséminée de cobaye, le ravuconazole et l’itraconazole mg / kg / jour présentaient% de survie des animaux, contre% de survie avec l’amphotéricine B, en mg / kg / jour ip Ravuconazole était aussi plus efficace pour réduire les résultats positifs de culture d’échantillons d’organes que l’amphotéricine B ou l’itraconazole Une autre étude a montré une efficacité de survie du ravuconazole dans un modèle de IA chez le lapin. fardeau fongique comparable à l’effet de l’amphotéricine B, et l’infection par Aspergillus a été éliminée chez les lapins Ce groupe de chercheurs, avec des années d’exp D’après les études sur l’efficacité de l’amphotéricine B, de l’amphotéricine B liposomale, du fluconazole, du saperconazole, de l’itraconazole, du voriconazole et du posaconazole, seule l’amphotéricine B et le ravuconazole ont systématiquement éliminé A fumigatus des tissus des lapins . Ces résultats ont été reproduits par un autre groupe qui a montré une réduction dose-dépendante de la charge fongique et une augmentation de la survie avec le ravuconazole à mg / kg comparé à l’amphotéricine B à mg / kg% vs% survie, avec une élévation significativement moins élevée des taux sériques de créatinine.

Echinocandins

Chez les animaux témoins Dans une étude portant sur des patients, la micafungine a été bien tolérée, sans effets indésirables graves, et une dose maximale tolérée n’a pas été atteinte à mg / kg / jour Dans une étude ouverte multicentrique sur la micafungine en monothérapie La récente étude clinique sur la micafungine combinée à un agent antifongique existant chez des patients transplantés de greffe de moelle osseuse chez des enfants et des adultes a révélé une Réponse partielle ou partielle de% des patients, y compris amélioration du pourcentage de transplantés allogéniques Anidulafungine VER-, LY- Anidulafungine Vicuron est un antifongique semi-synthétique à substituant terphényle dérivé de l’échinocandine B, un produit fongique lipopeptidique Il a une pharmacocinétique linéaire , avec la demi-vie la plus longue de tous les échinocandins ~ h et a montré une activité fongistatique ou fongicide dans différents contextes Les données in vitro sur Aspergillus sont Les olates montrent qu’elles sont – pour être plus actives, mesurées par un% de réduction de la croissance pour les échinocandines, que la caspofungine contre A fumigatus et A flavus. Les deux médicaments étaient considérablement plus actifs que l’amphotéricine B ou l’itraconazole, comme déterminé par leur utilisation. Une étude in vitro avec des isolats d’Aspergillus a démontré des CMI plus faibles, mais plus élevées, de l’anidulafungine que de l’amphotéricine B L’évaluation in vitro d’autres isolats d’Aspergillus a révélé une baisse des CMI de l’anidulafungine. que les CMI de caspofungine; [2] Des interactions antifongiques favorables avec l’anidulafungine et des neutrophiles ou des monocytes ont été démontrées , similaire aux résultats avec la caspofungine L’analyse pharmacocinétique chez des lapins sains a révélé une pharmacocinétique linéaire, avec des augmentations proportionnelles à la dose d’ASC [ L’anidulafungine correspond à un modèle pharmacocinétique ouvert, avec une demi-vie d’élimination terminale allant jusqu’à h. Les concentrations tissulaires après traitement multiple étaient potentiellement thérapeutiques et plus élevées dans les poumons et le foie, suivis par la rate et les reins, avec des concentrations mesurables dans les tissus cérébraux. The mg / kg / jour Aucun effet dépendant de la concentration n’a été observé dans l’EI. La pharmacocinétique a montré des concentrations plasmatiques moyennes plus faibles et des ASC plus basses que les valeurs avec des doses similaires de caspofongine et de micafungine. L’anidulafungine n’a pas eu d’effet résiduel charge fongique de A fumigatus chez les lapins atteints d’IA, malgré une augmentation de la dose allant jusqu’à mg / kg, Cependant, il y avait une amélioration significative de la survie et de la réduction des lésions tissulaires pulmonaires. La survie chez un lapin traité par anidulafungine était comparable à celle observée avec l’amphotéricine B mg / kg / jour; Le taux sérique d’antigène d’Aspergillus a été abaissé mais pas éliminé, et des doses plus élevées ont produit des foies marbrés et des poumons nécrotiques dans un modèle de lapin Une autre étude sur un modèle de lapin a confirmé la survie Cependant, bien que l’amphotéricine B ait entraîné une réduction significative de la croissance de A fumigatus dans les tissus pulmonaires et le liquide de lavage broncho-alvéolaire, aucune différence de croissance n’a été observée chez les animaux traités par anidulafungine ou par placebo. En comparaison, les tissus des lapins traités à l’amphotéricine B ont rarement révélé des éléments hyphaux Dans un autre modèle de souris, l’amphotéricine B était supérieure à l’anidulafungine. en réduisant les comptes fongiques dans le tissu rénal, mais l’anidulafungine était efficace contre n Isolat B-résistant à l’amphotéricine Un rapport de toxicité létale dans un modèle murin, par un mécanisme non clair, avec l’anidulafungine et la cortisone, l’hydrocortisone ou la triamcinolone mais pas la dexaméthasone Des études récentes montrent que ce phénomène se produit également avec la micafungine Cette constatation chez le modèle animal est préoccupante, car la plupart des patients atteints d’IA progressive prennent également un traitement glucocorticoïde pour leur maladie sous-jacente. Une étude de phase I a montré que l’anidulafungine est sûre et bien tolérée chez les patients atteints d’IA. volontaires volontaires sains, la cohorte la plus forte présentant des élévations transitoires des résultats de la fonction hépatique dépassant le double de la limite supérieure de la normale Dans une étude distincte, les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée n’ont pas présenté de changements cliniquement significatifs. anidulafungine Une étude multinationale de phase III, non comparative, ouverte et ouverte sur l’anidulafungine avec un lipide la formulation de l’amphotéricine B pour l’IA devant recruter des patients a été récemment abandonnée Vicuron, communiqué de presse,

Allylamines

Depuis son introduction en pratique clinique dans, la terbinafine orale Lamisil; Novartis Research Institute a été utilisé par les cliniciens principalement pour les dermatophytes de la peau et des ongles La terbinafine est bien tolérée , a une biodisponibilité de% -% après administration orale et est hautement lipophile, avec une demi-vie terminale de Le métabolisme de la terbinafine n’est pas dépendant du système cytochrome P, mais le métabolisme se déroule largement dans le foie , avec une excrétion subséquente dans l’urine La terbinafine est rapidement absorbée après administration orale chez l’homme , avec une concentration plasmatique maximale de ~ g / mL après une dose orale unique de mg On a signalé des effets secondaires avec la terbinafine, y compris l’hépatite , pancytopénie , la perte de cheveux et l’interaction médicamenteuse avec tricyclique. antidépresseurs La terbinafine lipophile se concentre plus haut dans le sébum et les cheveux, avec des concentrations quantifiables – quelques jours après une dose orale finale et une lente redistribution des sites périphériques vers le plasma central compartiment La modélisation pharmacocinétique indique qu’à l’état d’équilibre, presque tous les% de terbinafine dans le corps humain résident dans les tissus adipeux et cutanés, avec seulement% dans les poumons , ce qui pourrait théoriquement rendre difficile le traitement de l’infection systémique. des rats, déterminés par chromatographie liquide à haute performance après une dose intraveineuse de mg / kg, ont révélé une lente absorption et un efflux de terbinafine dans la peau, avec une demi-vie de redistribution estimée de la peau de quelques jours environ. Une autre analyse de la distribution de la terbinafine dans le sang humain montre une plus grande affinité pour les protéines plasmatiques que les cellules sanguines de manière indépendante de la concentration Ryder a examiné plusieurs études in vitro montrant bonne activité de la terbinafine contre différentes espèces d’Aspergillus Une étude a montré que la terbinafine était active contre A flavus et A niger au quart ncentration de l’amphotéricine B; cependant, l’amphotéricine B était fongicide au quart de la concentration contre A fumigatus Les tests in vitro sur des espèces d’Aspergillus, y compris la souche A terreus, montraient des CMI terbinafine faibles – μg / mL de sérum terbinafine chez des lapins après un chargement de -mg / kg Les données in vitro sur les isolats cliniques montrent une activité supérieure à celle de l’amphotéricine B et de l’itraconazole, contre A flavus, A niger et A terreus. Cependant, la CMI de la terbinafine était légèrement plus faible pour les isolats d’A fumigatus résistants à l’itraconazole que pour les isolats sensibles à l’itraconazole, ce qui pose un problème clinique potentiel car un fumigatus représente ~% des infections humaines dans certaines études. isolats La terbinafine était également plus fongicide pour les isolats non-A fumigatus% vs% isolats Un cas d’un patient décédé d’une infection à Aspergillus ustus Par rapport à l’amphotéricine B, à l’itraconazole et au voriconazole, la terbinafine présentait la meilleure activité in vitro et était l’antifongique fongicide le plus puissant contre cet isolat Un modèle IA pulmonaire chez le rat n’a révélé aucune amélioration de la survie chez les sujets témoins. Les auteurs ont conclu que la terbinafine était inactive dans leur modèle malgré des concentrations pulmonaires adéquates. Des tests in vitro ultérieurs ont révélé que la terbinafine était inactive dans leur modèle malgré les concentrations pulmonaires adéquates. Les autres CMI supposent que cette diminution de l’activité en présence de sérum est due à une biodisponibilité réduite résultant de la liaison non spécifique du médicament aux principaux composants sériques. Cela pourrait expliquer la faible efficacité des tests expérimentaux. modèles animaux et la haute efficacité dans les infections dermatophytes Après l’administration de C-labele d terbinafine dans un modèle de rat, les concentrations les plus élevées ont été trouvées dans le foie et le pancréas mais ont diminué rapidement, tandis que les concentrations dans les tissus adipeux diminuaient plus lentement, représentant la lipophilicité élevée du médicament. terbinafine, chacun publié comme communication personnelle Un garçon de neuf ans atteint de leucémie lymphocytaire aiguë, de réaction du greffon contre l’hôte et d’aspergillose méningocérébrale a été traité avec de l’amphotéricine B, de l’itraconazole, du fluconazole et de la terbinafine pendant plusieurs jours. Jusqu’au jour où la leucémie du patient était en rémission et qu’il était complètement guéri de l’IA Un deuxième patient atteint d’IA pulmonaire a été traité avec succès par l’amphotéricine B plus terbinafine et a continué à recevoir la terbinafine en monothérapie après intolérance à l’amphotéricine B

Thérapie immunomodulatrice

En revanche, la neutralisation de l’IFN-γ et du TNF-α entraîne une augmentation de la maladie et une augmentation de l’expression de l’IL- Bien que l’IFN-γ soit meilleur que le G-CSF ou le GM-CSF -γ et GM-CSF entraînent des lésions hypophysaires améliorées par les PMNL in vitro , le traitement combiné n’augmente pas les dommages In vitro, IFN-γ augmente les PMNL des patients atteints de CGD par un mécanisme indéterminé , bien que des travaux antérieurs aient démontré un processus oxydatif myéloperoxydase-dépendante IFN-γ a été prouvé pour aider à prévenir l’IA chez les patients atteints de CGD , et il existe des rapports de cas d’utilisation réussie d’antifongiques et IFN-γ pour le traitement des patients atteints de CGD One rapport récent de cas détaille l’utilisation de l’amphotéricine B liposomale et à la fois GM-CSF et IFN-γ dans le traitement réussi de l’aspergillose sinocérébrale, avec l’ajout de l’IFN-γ temporairement lié à la résolution clinique Combinaison antifongique et immunothérapie Un effet additif w On a également observé un effet antifongique additif des hyphes co-cultivés avec des neutrophiles et de l’anidulafungine, et des monocytes co-cultivés avec des hyphes pré-exprimés en anidulafungine Théoriquement , les cellules effectrices, antifongiques et les mécanismes de cytokines peuvent interagir de manière synergique, avec une éventuelle augmentation de la paroi cellulaire antifongique par une cytokine ou une cytokine stimulant la pénétration des antifongiques dans les cellules Amphotéricine B interagissant avec les cellules hôtes peut également avoir un effet positif. L’activation des macrophages par un processus oxydo-dépendant Les neutrophiles et les monocytes avec le voriconazole agissent de manière additive sur l’inhibition de la croissance des hyphes fongiques. Le traitement des neutrophiles par le voriconazole augmente l’activité contre les hyphes par rapport aux neutrophiles témoins et au voriconazole. effet comparable a été vu sur monocytes Un effet additif in vivo a également été trouvé avec le G-CSF et le posaconazole dans l’étude et aucun autre antagonisme n’a été observé dans une autre étude in vivo Transfusions granulocytaires Les transfusions granulocytaires ont d’abord été utilisées pour traiter les infections bactériennes chez les patients neutropéniques. , mais la découverte de PMNL transfusés fonctionnellement intactes dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire a suscité un intérêt accru pour le traitement de l’IAS. Cependant, la transfusion de granulocytes est inquiétante: allo-immunisation , qui pourrait compliquer la transplantation ultérieure, ou amphotéricine B et neutrophiles. L’examen des transfusions de granulocytes administrés avec l’amphotéricine B concomitante à des patients granulocytopéniques a révélé une détérioration pulmonaire temporellement liée au traitement par l’amphotéricine B, des transfusions de granulocytes, ou les deux. Cependant, ils n’ont pas montré d’interaction préjudiciable spécifique entre les granulocytes et l’amphotéricine B, être Au-delà des réactions associées à chaque modalitéIl existe des rapports anecdotiques que les transfusions de granulocytes sont utiles dans le traitement des patients avec IA Une amélioration clinique impressionnante a été notée chez un patient avec une anémie aplasique et IA après transfusions; cependant, l’amélioration n’a pas toujours été parallèle à une augmentation des neutrophiles dans le sang périphérique Un patient avec CGD qui avait un échec du traitement antifongique pour aspergillose pulmonaire et ostéomyélite a reçu des transfusions avant et pendant la période aplasique d’une greffe de cellules souches du sang périphérique et a montré Amélioration clinique et radiographique La transfusion de granulocytes donneurs sensibilisés au G-CSF a été utilisée pour traiter des patients atteints d’infections fongiques liées à la neutropénie réfractaires à l’amphotéricine B, y compris les patients atteints d’IA Une réponse favorable chez les patients Une revue des transfusions de granulocytes dans le traitement des infections fongiques chez les patients neutropéniques après greffe de moelle osseuse n’a montré aucune amélioration des infections à Candida ou non; cependant, c’était avant l’utilisation de G-CSF pour les donneurs principaux, et le nombre moyen de granulocytes transfusés dans cette étude était par transfusion En revanche, l’étude a révélé que les transfusions de granulocytes contemporains, dans lesquels les donneurs sont généralement amorcés avec μg de G -CSF, rendement ~ x neutrophiles, et l’addition de dexaméthasone peut produire ~ x neutrophiles Cette même étude a montré une différence statistiquement significative dans les infections bactériennes, mais aucune différence dans les infections de moisissures chez les patients transfusés par rapport aux contrôles Bien qu’il y ait eu quelques succès anecdotiques les transfusions de granulocytes pour le traitement de l’AI et l’amélioration prouvée de la durée de la neutropénie, la réponse concluante serait dans un essai clinique comparant la thérapie antifongique standard pour les IA avec et sans transfusions de granulocytes adjuvants

Conclusion

Depuis plus de deux ans, le traitement de l’IA est relativement toxique. L’amphotéricine B est administrée aux patients souvent en fin de maladie. Malheureusement, l’amphotéricine B est au mieux modérément efficace contre l’IA , et le traitement peut être inefficace en l’absence d’os. Bien que l’amphotéricine B conventionnelle ait été le médicament de choix pour l’IA, son utilité clinique a été contrecarrée par la néphrotoxicité et la toxicité liée à la perfusion. Les formulations lipidiques de l’amphotéricine B ont légèrement réduit les effets secondaires mais conservent une efficacité lamentable similaire. , a une biodisponibilité incertaine chez certains patients et de nombreuses interactions médicamenteuses Des formulations plus récentes peuvent résoudre le problème de solubilité, mais une résistance a été décrite à la fois pour l’amphotéricine B et l’itraconazole. preuve de son succès Jusqu’à présent, aucune étude clinique n’a Les études sur l’amphotéricine B et l’itraconazole, par exemple, ont produit une série d’effets allant de la synergie à l’antagonisme , mais les directives et l’expérience dictent la sécurité clinique avec l’amphotéricine B suivie d’itraconazole La thérapie a récemment été considérée comme une approche séquentielle, dans laquelle un patient atteint d’AI est traité avec de l’amphotéricine B classique comme médicament de première ligne, qui est remplacé par une formulation lipidique si un dysfonctionnement rénal survient. Si le patient survit et est capable de prendre une thérapie orale, a une bonne fonction intestinale, et ne prend pas de médicaments qui induisent le métabolisme des enzymes P du cytochrome, l’itraconazole peut être utilisé comme médicament d’entretien La thérapie antifongique combinée pour IA est examinée en détail ailleurs Actuellement nous sommes capable d’utiliser des formulations lipidiques moins toxiques de l’amphotéricine B, mais l’avenir tient la promesse de nouveaux antifongiques, tels que les triazoles de deuxième génération et les échinocandines avec de nouvelles cibles, ainsi que la modification de la réponse immunitaire de l’hôte Attaquer la réponse immunitaire de l’hôte au lieu du champignon lui-même est attrayant, mais à ce jour, seules des données issues d’études sur des modèles animaux et des rapports cliniques isolés ou anecdotiques immunomodulateurs Les données manquent en raison du manque de puissance statistique de nombreuses études cliniques pour démontrer une différence concluante avec la thérapie immunomodulatrice Les nouveaux antifongiques et l’effet synergique possible des combinaisons antifongiques, éventuellement avec une thérapie aux cytokines, sont une lumière bienvenue et optimiste dans la sombre histoire du traitement de l’IA