Le raltégravir est le premier inhibiteur de l’intégrase du VIH de type immunodéficience humaine approuvé; Les essais cliniques ont démontré que les régimes contenant du raltégravir ont une activité antirétrovirale puissante et sont bien tolérés chez les personnes infectées par le VIH. Chez les personnes ayant déjà reçu un traitement antirétroviral avec une infection à VIH résistante aux médicaments, le traitement contenant du raltégravir. Chez les personnes naïfs de tout traitement, le raltégravir n’était pas inférieur à l’éfavirenz lorsque les médicaments étaient administrés avec le ténofovir et la lamivudine ou l’emtricitabine. Le raltégravir est métabolisé par glucuronidation et non par voie hépatique; La résistance aux médicaments, conférée par des substitutions dans le gène codant pour l’enzyme VIH-intégrase, se développe relativement fréquemment après l’échec virologique. En tant que médicament antirétroviral doté d’un nouveau mécanisme d’action, le raltégravir est un progrès important. dans les options de traitement du VIH

Plus de deux ans après le début de la thérapie antirétrovirale, le besoin de nouveaux agents antirétroviraux continue d’être important Le développement de médicaments ciblant les étapes critiques du cycle de vie du VIH a été essentiel au succès du traitement. Le raltégravir est le premier médicament approuvé à inhiber avec succès l’enzyme VIH-intégrase . Il s’agit d’inhibiteurs de la transcriptase inverse et d’inhibiteurs non nucléosidiques, d’inhibiteurs de la protéase du VIH et d’inhibiteurs du VIH. actuellement approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis « en association avec d’autres antirétroviraux pour le traitement de l’infection au VIH chez les patients adultes expérimentés qui ont des signes de réplication virale et des souches VIH résistantes à plusieurs antirétroviraux » [, p]

Contexte

L’enzyme VIH-intégrase est responsable du transfert de l’ADN codé viralement dans le chromosome hôte – un événement nécessaire à la réplication du rétrovirus Le processus d’intégration du VIH se fait par étapes essentielles: formation du complexe d’ADN viral préintégration, traitement et transfert du brin [ La formation du complexe de préintégration permet le passage de l’ADN viral du VIH dans le noyau, où se produit le transfert du brin d’ADN. L’enzyme intégrase se lie à l’ADN codé par le virus, l’associant à l’ADN chromosomique de l’hôte. dans le chromosome Un élément clé de l’enzyme essentiel à la liaison est situé dans une région hautement conservée appelée noyau catalytique. On pense que les cations divalents dans le noyau catalytique permettent à l’intégrase de former des liaisons covalentes avec le squelette phosphodiester de l’ADN Raltegravir, le premier médicament approuvé pour empêcher le transfert de brin, agit en empêchant la formation de ces liaisons covalentes avec l’ADN de l’hôte

Vue de la figure grandDownload slideHIV – mécanisme d’action de l’intégrase * Fonction cellulaire LTR, répétitions terminales longues; PIC, complexe de pré-intégrationFigure View largeTélécharger la diapositiveHIV- mécanisme d’action de l’intégrase * Fonction cellulaire LTR, longues répétitions terminales; PIC, complexe de pré-intégration

Activité in vitro

Le raltégravir a une puissante activité in vitro contre le VIH, avec une concentration inhibitrice de% IC>. ± SD dans les cultures de cellules lymphoïdes T humaines de ± nmol / L Le médicament est lié aux protéines plasmatiques humaines Il est actif contre un large éventail d’isolats du VIH de type sauvage et pharmacorésistant, y compris le corécepteur CCR -utiliser des souches et des souches utilisant le corécepteur CXCR Le raltégravir était également actif contre le VIH- lorsque le médicament était testé dans des cellules CEMx, avec un IC & gt; On a observé un additif à l’activité synergique lorsque des échantillons de cultures cellulaires lymphoïdes T humaines infectées avec le variant HIIIB du VIH ont été incubés avec du raltégravir et un panel d’inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et des inhibiteurs de protéase. Les données in vitro ne sont pas disponibles actuellement pour le darunavir, le tipranavir ou l’étravirine, mais il est probable qu’elles se comporteraient de la même manière que les autres médicaments de leur classe.

Pharmacologie clinique et interactions médicamenteuses

La pharmacocinétique du raltégravir a été étudiée chez des personnes infectées par le VIH et non infectées par le VIH. Une étude à dose unique – mg impliquant des volontaires non infectés par le VIH a montré que le raltégravir était rapidement absorbé avec un temps médian jusqu’à la concentration maximale de -. Il y avait une diminution biphasique des concentrations de médicament, avec une demi-vie de phase initiale de ~ h et une demi-vie de phase terminale de – h Ces caractéristiques n’étaient pas affectées par les aliments à teneur en matières grasses modérée à élevée. Une étude de doses multiples impliquant des patients non infectés par le VIH a révélé que les concentrations de médicament à l’état stationnaire étaient atteintes en quelques jours. L’étude n’a montré aucune accumulation importante de raltégravir chez les personnes infectées par le VIH. escalade, essai contrôlé par placebo impliquant des personnes naïf de traitement antirétroviral Dans cette étude, le raltégravir en monothérapie a été administré pendant des jours à des doses de,,, ou mg tous les h [ Les participants ont ensuite reçu le raltégravir ou l’éfavirenz avec l’analogue nucléosidique inhibiteurs de la transcriptase inverse ténofovir et lamivudine. Pendant la monothérapie, les caractéristiques pharmacocinétiques ont été évaluées le jour. Les valeurs moyennes géométriques de la concentration maximale et de l’aire sous la courbe ont augmenté jusqu’à la dose. de mg deux fois par jour La concentration maximale était de μmol / L avec la dose -mg, μmol / L avec la dose -mg, μmol / L avec la dose -mg, et μmol / L avec la dose -mg. h était μmol / L / h avec la dose -mg, μmol / L / h avec la dose -mg, μmol / L / h avec la dose -mg, et μmol / L / h avec la dose -mg Sur la base de Ces données, la posologie choisie pour le développement et approuvée par la suite étaient mg ​​deux fois par jour. Le métabolisme du rétartégride se fait principalement par glucuronidation Les médicaments inducteurs puissants de l’enzyme glucuronidation, UGTA, réduisent significativement les concentrations de raltégravir et ne doivent pas être utilisés; par exemple, la rifampicine diminue les concentrations de raltegravir de% -% D’autres médicaments qui induisent moins UGTA par exemple, phénytoïne et phénobarbital peuvent également réduire les concentrations de raltégravir, mais cela n’a pas été bien caractérisé Inducteurs faibles de UGTA par exemple, millepertuis, éfavirenz, La névirapine et la rifabutine ne devraient pas avoir d’impact cliniquement significatif et aucune modification du dosage du raltégravir n’est justifiée Aucun ajustement posologique n’est recommandé en cas d’insuffisance rénale sévère ou d’insuffisance hépatique légère à modérée Une étude des microsomes hépatiques humains a démontré Le raltégravir n’a pas induit l’expression de l’ARN CYPA ni l’activité de la testostérone -β-hydroxylase CYPA-dépendante L’absence d’effet cliniquement significatif a été vérifiée in vivo dans une étude sur des volontaires non infectés par le VIH. Il n’y avait pas de changements statistiquement significatifs dans les concentrations de midazolam sous la courbe, les concentrations plasmatiques maximales, Le raltégravir n’est ni un inducteur ni un inhibiteur des enzymes du cytochrome P, y compris le CYPA, le CYPB, le CYPC, le CYPC, le CYPC, le CYPD et le CYPA. Le raltégravir n’inhibe pas le transport des médicaments à médiation par la glycoprotéine P . Par conséquent, le raltégravir n’affecte probablement pas la pharmacocinétique de la méthadone, des opioïdes, des statines, des antifongiques azolés, des inhibiteurs de la pompe à protons, des contraceptifs oraux ou des autres médicaments antirétroviraux. , une étude à doses multiples de l’atazanavir avec ou sans ritonavir boostant et du raltégravir a démontré une augmentation modeste des concentrations de raltégravir de% -%, selon le paramètre mesuré Cela semble attribuable à un effet inhibiteur de l’atazanavir sur l’UGTA. être cliniquement significatif Une étude de volontaires non infectés par le VIH a révélé que l’administration concomitante de raltégravir avec fovir diminue les concentrations de raltégravir de% -% et les concentrations de ténofovir de% -% aucune diminution cliniquement significative D’autres études sur les antirétroviraux n’ont montré qu’une diminution modérée des concentrations de raltégravir pendant la co-administration avec des diminutions d’éfavirenz de %, diminutions d’etravirine de% -%, ritonavir sans effet, ou tipranavir plus ritonavir diminuent de% -% Aucune de ces réductions n’est cliniquement significative Enfin, les données d’un seul patient ont montré que les concentrations minimales de tipranavir ont plus que doublé après l’instauration du raltégravir Le tableau résume les données sur les interactions du raltégravir avec certains médicaments antirétroviraux

Table View largeTélécharger la lameRaltegravir RAL interactions avec des médicaments antirétroviraux sélectionnésTable Voir grandTélécharger slideRaltegravir RAL interactions avec des médicaments antirétroviraux sélectionnés

Essais cliniques

Patients naïfs de tout traitement L’étude de phase I mentionnée ci-dessus a évalué l’innocuité et l’efficacité du raltégravir chez des sujets infectés par le VIH et naïfs de traitement Trente-cinq participants présentant des taux d’ARN du VIH & gt; copies / mL et nombre de cellules CD & gt; cellules / μL ont été randomisés pour recevoir des doses de raltégravir ou un placebo table Le jour, les diminutions moyennes de la charge virale étaient log & gt; copies / mL dans le groupe de dose -mg, log & gt; copies / mL dans le groupe de dose -mg, log & gt; copies / mL dans le groupe de dose -mg, log & gt; copies / mL dans le groupe de dose -mg, et log & gt; La deuxième partie de ce protocole était une étude randomisée de conception similaire dans laquelle des personnes séropositives, naïfs de traitement antirétroviral recevaient du ténofovir et de la lamivudine en mg par jour et par jour. soit avec le raltégravir, soit avec le raltégravir, soit avec le mg deux fois par jour, soit avec l’éfavirenz à dose standard pendant des semaines Un total de participants de la première partie et de nouveaux participants ayant une charge virale initiale moyenne de – log & gt; copies / mL% avaient une charge virale de référence> g / copies, et un nombre moyen de cellules CD initial de cellules / μL ont été randomisés; Thérapie d’étude reçue Après la semaine, tous les participants dans les bras de raltégravir ont reçu mg deux fois par jour. À la semaine, le niveau d’ARN VIH était & lt; copies / ml en% des receveurs du raltégravir et en% des receveurs d’éfavirenz

La diminution rapide du taux d’ARN du VIH associée au raltégravir est inconnue, en particulier du fait que des proportions similaires de patients traités ont présenté une suppression du VIH après des semaines, et les données initiales d’une étude randomisée de phase III randomisée l’innocuité et l’efficacité du traitement à base de raltégravir avec la sécurité et l’efficacité du traitement à base d’éfavirenz administré avec le ténofovir et l’emtricitabine chez les personnes naïfs de traitement La charge virale initiale médiane était de & gt ;, copies / mL et près de la moitié les personnes inscrites avaient des comptes de cellules CD & lt; cellules / μL À des semaines, le taux médian d’ARN VIH était & lt; copies / mL en% des patients ayant reçu un traitement à base de raltégravir et chez% des patients ayant reçu un traitement à base d’éfavirenz dans une analyse en intention de traiter dans laquelle les patients n’ayant pas terminé le traitement ont été considérés comme ayant échoué; Cette non-infériorité démontrée du raltégravir par rapport à l’éfavirenz a été significativement plus courte et l’augmentation du nombre de cellules CD significativement plus importante dans le bras raltégravir, comparée à l’augmentation du nombre de cellules / μL par rapport à l’éfavirenz. différence, cellules / μL; % CI, – cellules / μL Les effets indésirables cliniques, les effets indésirables cliniques liés au médicament et les symptômes précoces du SNC étaient significativement plus fréquents dans le bras éfavirenz que dans le bras raltegravir. Dans une étude de phase II en insu, des participants VIH avec une résistance documentée à au moins un analogue nucléosidique inhibiteur de la transcriptase inverse, un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse et un inhibiteur de protéase ont été randomisés pour recevoir du raltégravir, ou mg ou un placebo deux fois par jour, avec un traitement antirétroviral sélectionné sur la base des antécédents de traitement et les tests de sensibilité aux médicaments Il convient de noter que ni le tipranavir, ni le darunavir, ni d’autres agents plus récents n’étaient disponibles pour cette étude; L’enfuvirtide était disponible A la semaine, les proportions de personnes ayant un taux d’ARN du VIH & lt; copies / mL étaient% dans le bras dose -mg,% dans le bras dose -mg,% dans le bras dose mg et% dans le bras placebo P & lt; pour des comparaisons par paires avec un placebo Après semaines, tous les participants ont reçu du raltégravir mg deux fois par jour À la semaine, le taux d’ARN du VIH est resté supprimé à & lt; Les essais BENCHMRK étaient des études internationales, parallèles, randomisées et contrôlées par placebo du raltégravir chez des participants au traitement infectés par le VIH et présentant une résistance documentée aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. , inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et inhibiteurs de la protéase Les personnes admissibles ont été randomisées selon un rapport de raltégravir mg ou de placebo deux fois par jour, chacune associée à un schéma antirétroviral de fond optimisé. copies / mL, et le nombre de cellules CD médian était – cellules / μL À la semaine,% des patients du groupe raltégravir et% des patients du groupe placebo avaient un taux d’ARN du VIH & lt; copies / ml dans une analyse en intention de traiter dans laquelle les patients qui n’ont pas terminé le traitement ont été considérés comme ayant eu un échec thérapeutique; P & lt; Le nombre de cellules CD a augmenté à cellules / μL dans le bras raltégravir, par rapport aux cellules / μL dans le bras placebo P & lt; Les patients avec des agents plus actifs dans le régime de base, y compris les nouveaux agents, tels que l’enfuvirtide et / ou le darunavir, présentaient de meilleurs taux de suppression virologique. Les taux de réponse basés sur le nombre d’agents actifs dans le régime de fond génotypique Ces résultats ont mené à l’approbation du raltégravir chez les personnes ayant déjà reçu un traitement antirétroviral par la Food and Drug Administration des États-Unis en octobre. Dans une étude pilote sur l’enfuvirtide infecté par le VIH, ces résultats ont mené à l’approbation du raltégravir. personnes traitées avec des niveaux d’ARN du VIH & lt; copies / mL qui ont connu des réactions au site d’injection limitant le traitement, le raltégravir a remplacé l’enfuvirtide dans les schémas antirétroviraux Avec une durée médiane de suivi de plusieurs mois, les patients ont continué à subir une suppression virologique. une personne supplémentaire et des semaines de suivi après la substitution au raltégravir; des patients maintenaient une suppression virale du taux d’ARN du VIH, & lt; copies / mL, les participants avaient un niveau d’ARN du VIH & gt; copies / mL, s’est retirée de l’étude et est décédée Une petite série de personnes sous tipranavir plus ritonavir a noté une augmentation significative des taux de transaminases hépatiques chez les personnes après un passage de l’enfuvirtide au raltégravir; ces augmentations ont été résolues après le remplacement du tipranavir par le darunavir Bien que les données disponibles soient clairement limitées, la stratégie de substitution du raltégravir à l’enfuvirtide semble prometteuse.

Sécurité et toxicité

Patients n’ayant jamais reçu de traitement Dans les études de phase I portant sur des sujets non infectés par le VIH, le raltégravir, administré en doses uniques de – mg ou en doses multiples de – mg toutes les heures pendant plusieurs jours, a été bien toléré. mal de tête modéré et fatigue Il n’y avait aucun changement constant lié au traitement dans les paramètres de laboratoire, de signes vitaux ou d’électrocardiogramme

Tableau View largeTélécharger slideFréquence des événements indésirables liés au traitement et des anomalies biologiques dans les essais cliniques de phase II et III chez des patients expérimentés en traitementTable Voir grandDisque de téléchargementFréquence des événements indésirables liés au traitement et des anomalies biologiques dans les essais cliniques de phase II et III chez des patients étude de phase I des jours de monothérapie par le raltégravir administrée à des sujets naïfs de traitement infectés par le VIH, aucune toxicité apparente liée à la dose n’a été observée; le profil d’effets indésirables était similaire à celui du placebo Dans l’étude de phase II de suivi comparant le raltégravir à l’éfavirenz, en association avec le ténofovir et la lamivudine, l’incidence des événements indésirables graves était similaire entre les groupes%, et non. Au cours des semaines, il y avait un pourcentage plus élevé d’élévations de grade et de créatine phosphokinase dans le bras raltégravir que dans le bras éfavirenz% vs%, et il y avait un cas de rhabdomyolyse. les taux de lipides étaient moins significatifs dans le groupe raltegravir que dans le groupe éfavirenz, taux de cholestérol total, augmentation de mg / dL vs augmentation de mg / dL; taux de cholestérol des lipoprotéines de basse densité, diminution de mg / dL vs augmentation de mg / dL; taux de cholestérol des lipoprotéines de haute densité, augmentation de mg / dL vs augmentation de mg / dL; Au cours de l’étude de phase III menée chez des personnes naïfs de traitement et recevant du ténofovir et de l’emtricitabine et du raltégravir ou de l’éfavirenz, les effets indésirables cliniques et liés au médicament étaient significativement moins fréquents chez les patients recevant du raltégravir [ En outre, les augmentations des taux de cholestérol total, de cholestérol à lipoprotéines de basse densité et de triglycérides étaient significativement plus faibles chez les patients recevant le raltégravir et les taux de cholestérol à lipoprotéines de haute densité étaient significativement plus élevés chez les patients recevant l’éfavirenz. Le raltégravir a été comparé au raltégravir et à un placebo chez des personnes expérimentées, le profil de tolérance dans les bras de l’étude était similaire et aucune toxicité liée à la dose n’a été rapportée dans les grandes études de phase III comparant le raltégravir au placebo. bien toléré, et le profil des événements indésirables était similaire à placebo, avec un nombre comparable d’événements indésirables liés au médicament, l’arrêt du médicament à cause d’un événement indésirable et les décès Dans une première analyse combinée des parties en double aveugle des études de phase II et III du raltégravir, les patients% Le traitement par le raltégravir, comparé au patient% dans le groupe contrôle, a développé des tumeurs malignes . Ce déséquilibre apparent a conduit à une mise à jour des données en aveugle et en ouvert des études de phase II et III, ainsi qu’aux données du programme d’accès élargi. mise à jour a trouvé des tumeurs malignes chez% des patients recevant le raltégravir comparé au% des sujets témoins, montrant une différence diminuée entre les groupes En revanche, les données de l’étude de phase III STARTMRK ont trouvé plus de malignités parmi les patients randomisés recevant l’éfavirenz [%] que chez ceux qui ont reçu du raltégravir [%] de patients Des rapports récents ont élargi l’information sur d’autres effets indésirables possibles associés au raltégravir, des cas de rhabdomyolyse et d’exacerbation de la dépression [,,]

La résistance aux médicaments

Les données in vitro suggèrent qu’une résistance significative au raltégravir est habituellement une conséquence de multiples substitutions de gènes de l’intégrase Ceci a été confirmé par les données des essais de traitement précoces et des études BENCHMRK, qui les principales voies de pharmacorésistance démontrées associées à l’échec du traitement et confirmant l’association avec des substitutions de gènes de l’intégrase multiple [,,] Par semaine dans les études de BENCHMRK,% des receveurs de raltégravir ont connu un échec virologique; La majorité des% présentaient des mutations multiples, y compris Y, Q ou N. La résistance aux médicaments était plus fréquente chez les patients ayant des charges virales initiales élevées et chez ceux ayant un faible niveau génotypique ou phénotypique. scores de sensibilité

Table View largeTélécharger slideDrug-résistance mutations avec raltegravirTable View largeTélécharger slideRug-résistance mutations avec raltegravirRésistance à l’inhibiteur de l’intégrase expérimentale elvitegravir a également été décrite Des résultats précoces in vitro suggèrent que certaines voies de résistance n’entraînent pas de résistance croisée au raltégravir; cependant, d’autres ont causé une résistance croisée Les données cliniques sur la résistance croisée dans ce contexte sont limitées, mais le développement des voies QR ou NH produit une résistance phénotypique élevée aux deux composés. Deux personnes ayant subi un échec du traitement par l’elvitégravir traité avec le raltégravir et n’a montré aucune réponse virologique; les mutations QR et NH étaient présentes Les données in vitro provenant d’échantillons de patients obtenus dans une étude de phase II de l’elvitégravir ont également suggéré la probabilité d’une résistance croisée significative entre les composés

Utilisation clinique

Sur la base des études de phase II et III, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé l’utilisation du raltégravir en association avec d’autres médicaments antirétroviraux chez des adultes expérimentés en cours de traitement avec une réplication virale en cours et des souches virales multirésistantes Certains patients ont répondu même lorsque le régime de base ne comportait pas d’agents pleinement actifs, vraisemblablement en raison de l’activité virologique partielle de certains médicaments Résistance au raltégravir couramment développée chez les patients Ces observations corroborent les recommandations thérapeutiques actuelles qui recommandent un traitement avec des médicaments pleinement actifs chez les patients prétraités. Pour un patient sans antécédent d’inhibiteur de l’intégrase, le raltégravir constitue certainement un médicament pleinement actif. Les données sont limitées. probablement raisonnable de substituer le raltégravir à l’enfuvirtide chez les patients qui ne tolèrent pas ce dernier agent Une telle stratégie n’est possible que pour les personnes sans exposition préalable aux inhibiteurs de l’intégrase, et une surveillance étroite est essentielle après la substitution. Les études de phase II et III impliquant des personnes naïfs de traitement ont montré que le raltégravir était au moins aussi efficace que l’éfavirenz lorsqu’il était associé au ténofovir et à l’emtricitabine ou à la lamivudine. Le raltégravir a eu moins d’effet sur les taux de lipides et a été associé à moins d’effets indésirables globaux, notamment les événements touchant le SNC, comparativement à l’éfavirenz. Le raltégravir pourrait être une option chez les patients débutant leur premier traitement antirétroviral. explorent de nouvelles combinaisons associer le raltégravir à un inhibiteur initial de la protéase D’autres populations d’intérêt comprennent les enfants, les adolescents et les femmes enceintes. Des scénarios supplémentaires à étudier comprennent l’utilisation du raltégravir comme traitement d’appoint pour certaines personnes ayant une charge virale. copies / mL et l’utilisation du raltégravir comme prophylaxie post-exposition

Conclusions

L’intégrase du VIH est une cible unique pour la thérapie antirétrovirale Le raltégravir est un inhibiteur de l’intégrase du transfert du VIH actuellement approuvé pour les adultes infectés par le VIH et expérimentés, présentant une virémie persistante et un virus résistant à plusieurs autres médicaments antirétroviraux. En raison du nouveau mécanisme d’action, de l’activité virologique démontrée et de la tolérabilité du raltégravir, il s’agit d’une avancée importante dans le traitement du VIH.

Remerciements

Soutien financier National Institutes of Health AI-K à CBH et AI-K à RMGPotentiel conflits d’intérêts CBH a reçu un soutien de recherche de Duke University Medical Center, a servi de consultant ad-hoc et / ou a reçu des honoraires d’Abbott Boeringher Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead, GlaxoSmithKline, Koronis, Merck, Monogram Biosciences, Pfizer, Scher-ing-Plough et Tibotec, et a servi sur le Data Safety Monitoring Board pour Schering-Plough RMG a reçu un soutien de recherche pour Le Collège Médical Weill de l’Université Cornell de Gilead, Merck, Panacos, Pfizer, Scher-ing-Plough et Tibotec; a été consultant ad hoc auprès de Gilead, Merck, Panacos, Pfizer, Scher-ing-Plough, Tibotec, Abbott, Bristol-Myers Squibb, Boehringer-Ingelheim, GlaxoSmithKline, Monogram Biosciences, Trimeris et Virostatics; et a été président du conseil de surveillance de la sécurité des données pour Koronis