Les échecs thérapeutiques de la leishmaniose avec des antimoniés pentavalents, y compris l’antimonate de méglumine, sont de plus en plus fréquents dans de nombreuses régions endémiques Imiquimod Aldara; M Pharmaceuticals est un nouveau composé activant la réponse immunitaire, approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis, qui est actuellement utilisé pour traiter les verrues cervicales et a été montré pour activer la mort des macrophages des espèces de Leishmania Par conséquent, une étude prospective ouverte était de l’association imiquimod plus antimonate de méglumine chez des patients atteints de leishmaniose cutanée qui n’avaient jamais répondu au traitement par l’antimoniate de méglumine Tous les patients ont bien répondu à cette thérapie de combinaison, et% ont été guéris au cours de la période de suivi mensuelle

La leishmaniose est une maladie infectieuse provoquée par des protozoaires appartenant au genre Leishmania et reste un problème de santé publique important dans & gt; [La] maladie est transmise par des phlébotomes infectés; Il existe des manifestations cliniques principales de leishmaniose, y compris cutanée, cutanéo-muqueuse et viscérale. Les lésions de leishmaniose cutanée sont généralement présentes sous forme de papules évoluant vers des nodules ou des ulcères ouverts sans lymphangite ou adénopathie. Ces lésions persistent généralement plusieurs mois, mais peuvent durer des années. les gens à des infections bactériennes secondaires, entraînant souvent des cicatrices graves Le traitement de base pour toutes les formes de leishmaniose est l’antimoine pentavalent Sb sous la forme de stibogluconate de sodium Pentostam; Burroughs Wellcome ou antimonate de méglumine Glucantime; Aventis Pasteur Les antimoniés pentavalents sont utilisés pour le traitement de la leishmaniose chez l’homme depuis et sont administrés par voie intraveineuse ou intraveineuse, généralement à la dose de mg de Sb par kg de poids corporel par jour pendant plusieurs jours Le traitement aux antimoniés est souvent toxique , entraînant des lésions du cœur, du foie, du pancréas et des tissus hématopoïétiques De nombreux patients souffrent de malaise, de nausée, de mal de tête, de myalgie, d’arthralgie et d’anorexie. Ils peuvent présenter des élévations des enzymes hépatiques et des modifications visibles sur les électrocardiographes. Des espèces ont été décrites au Pérou: Leishmania peruviana, Leishmania braziliensis, Leishmania guyanensis et Leishmania mexicana, mais seules les premières ont une importance épidémiologique L peruviana cause la leishmaniose cutanée andine Uta et L braziliensis est l’agent de la leishmaniose cutanéo-muqueuse Espundia Dans toutes les formes de leishmaniose , les macrophages tissulaires sont les cibles cellulaires primaires Uta est endémique dans les zones rurales andines et inter-andines vallées entre et au-dessus du niveau de la mer Il y a de plus en plus de preuves de résistance clinique aux médicaments pentavalents contenant de l’antimoine, avec des taux d’échec thérapeutique de Imiquimod est un nouveau composé, -méthylpropyl-H-imidazo, -cquinolin- -amine, qui a été approuvé par la Food and Drug Administration des Etats-Unis pour une utilisation topique comme imiquimod% crème [Aldara; M Pharmaceuticals] Imiquimod présente des activités antivirales dans un certain nombre de modèles in vitro et animaux et est largement utilisé cliniquement pour le traitement des verrues génitales cutanées causées par l’infection du papillomavirus humain. une réponse immunitaire locale au site d’application sur la verrue génitale cutanée, entraînant une régression de la verrue et la résolution de l’infection. En outre, dans les cellules mononucléées du sang périphérique chez l’homme, l’imiquimod est un puissant inducteur de cytokines, comme l’IFN-α. interleukines et TNF Nous avons montré ailleurs que l’imiquimod active les macrophages pour libérer l’oxyde nitrique, détruisant ainsi les amastigotes intracellulaires de Leishmania in vitro, et que l’imiquimod était également efficace dans le traitement de la leishmaniose cutanée murine induite expérimentalement. On a montré que l’imiquimod et la molécule apparentée S- activent une variété de f gènes associés à l’activation des macrophages Sur la base de ce qui précède, nous avons mené une étude prospective ouverte sur l’association antimigonate de méglumine + imiquimod chez des patients atteints de leishmaniose cutanée qui n’avaient jamais répondu à un traitement complet par antimigonate de méglumine.

Patients et méthodes

Population étudiée L’étude a été réalisée dans des endroits: Cayetano Heredia Hospital Lima, Pérou et le centre de santé rural de Churin km de Lima, Pérou, au dessus du niveau de la mer de janvier à octobre Tous les patients venaient de régions où L peruviana était endémique a été approuvé par les comités d’éthique de l’Universidad Peruana Cayetano Heredia Lima, Pérou et Université McGill Montréal Le consentement éclairé écrit pour participer à l’étude a été obtenu de tous les patients Nous avons inclus des patients avec des lésions actives qui n’avaient pas répondu au traitement standard. Méglumine antimonate mg de Sb par kg de poids corporel par jour, administré par voie intraveineuse ou intramusculaire pendant plusieurs jours Les patients âgés de ≥ 1 an sans signe d’atteinte muqueuse étaient éligibles à l’étude Tous les patients avaient répondu ≥ à un traitement standard par l’antimonate de méglumine cialisprix.net. thérapie « a été classé comme aucune réduction de la taille des Le diagnostic de l’infection à Leishmania chez ces patients a été confirmé par l’identification des amastigotes à l’aide d’une coloration au Giemsa d’un frottis de tissu d’aspiration de la lésion. Tous les patients inclus dans l’étude ont été mois traité après l’achèvement de leur dernier traitement antimonate de méglumine Les patients ont été exclus de l’étude si une seule lésion était & gt; cm ou si leur état clinique était compliqué par une grossesse ou un état pathologique important, p. ex. SIDA, tuberculose, bartonellose, lèpre, sporotrichoseInitiation initiale et diagnostic de l’infection Un historique clinique complet a été obtenu pour tous les patients incluant âge, sexe, profession et caractéristiques de la lésion ou des lésions, par exemple, nombre, type, taille, localisation, durée, détails du traitement antérieur, par exemple, durée, posologie, voie d’administration et antécédents médicaux Tous les patients avaient une infection confirmée par Leishmania au moment du recrutement. La surface de chaque lésion a été mesurée en traçant les bords sur une feuille de plastique transparente, et une image numérique de chaque lésion a été faite le premier jour de traitement.Procédures de traitement Avant l’application de l’imiquimod, chaque lésion a été soigneusement nettoyée à l’eau et imiquimod séché dans des paquets individuels contenant mg ​​de% poids / volume crème imiquimod Le contenu du paquet a été appliqué à chaque lésion y autre jour pendant des jours La crème a été étalée sur chaque lésion avec un doigt ganté et frotté avec un mouvement circulaire jusqu’à ce que la crème disparaisse Les patients ont été invités à ne pas laver la zone traitée jusqu’au jour suivant Au Pérou, antimégate de méglumine Glucantime est disponible en – mL d’ampoules contenant g d’antimonate de méglumine, ce qui correspond à mg de Sb En association avec le traitement à l’imiquimod, chaque patient a reçu des mg de Sb par kg de poids corporel par jour par voie intramusculaire pendant plusieurs jours consécutifs. Les effets de l’antimonate de méglumine ont été gérés selon les directives existantes du Ministère de la Santé Péruvien L’évaluation de la réponse a été effectuée quotidiennement par le même médecin. Les feuilles de plastique et les images photographiques ont été obtenues tous les jours après le traitement. traitement et pour les patients après mois de traitement Evaluation du revenu Les critères utilisés pour définir La «cure clinique» était définie comme une cicatrice classique avec disparition de l’œdème, de l’induration ou d’autres signes inflammatoires à la fin du traitement. L’amélioration clinique était définie comme une réduction significative de la taille. de la lésion en fin de traitement, évaluée par le système de notation suivant: « M », la taille de la lésion ou les lésions diminuent de ~% avec moins d’inflammation érythème, œdème et réépithélialisation discrète; « M », la taille de la lésion ou les lésions ont diminué de% -%, avec des signes inflammatoires réduits érythème, œdème; « M », la taille de la lésion ou des lésions a diminué de>%, avec une réépithélialisation complète et peu ou pas de signes d’inflammation; et « M », lésion fermée avec peu ou pas de signe d’inflammation « Échec du traitement » a été défini comme absence d’amélioration, avec la lésion active et inchangée ou aggravée par rapport à la lésion au début du traitement Pour les patients avec & gt; lésion, le score de réponse final était basé sur la lésion présentant le moins d’amélioration. Evénements indésirables Avant l’administration de chaque dose d’antimonate de méglumine ou d’imiquimod, les événements indésirables ont été enregistrés à l’aide d’une interview structurée.

Résultats

Caractéristiques du patient Un total de patients atteints de leishmaniose résistante à l’antimoniate de méglumine ont été inclus dans l’étude; les caractéristiques cliniques et démographiques des patients sont décrites dans le tableau La durée de présence des lésions avant traitement variait de à mois durée moyenne ± SD, ± mois 21 lésions ont été traitées nombre moyen de lésions par patient ± SD, ±, qui étaient situé sur le visage, la jambe, le bras, l’oreille et la main. Dix-neuf lésions étaient du type ulcératif, une du type verruqueux, et une de la taille moyenne du type nodulaire, x mm; table

Caractéristiques principales des patients atteints de leishmaniose cutanée résistante aux médicamentsPrécautions précédentes pour traiter les patients qui n’ont pas répondu au traitement antimonate de méglumine avec des cours supplémentaires d’antimoniate de méglumine iv à l’hôpital Cayetano Heredia de Lima ont eu un succès limité Des patients résistants à l’antimoniate de méglumine traités, ont seulement montré une amélioration considérable et ont finalement été guéris des mois après le traitement. Par conséquent, la majorité des patients qui ne répondent pas à un traitement initial d’antimoniate de méglumine ne sont pas guéris par un deuxième traitement. Ceci a fourni notre référence pour examiner la thérapie de combinaison d’antimonate de méglumine plus imiquimod, comme détaillé ci-dessous. Réponse au traitement Chaque patient a reçu mg de Sb par kg de poids corporel par jour par voie intramusculaire en combinaison avec l’imiquimod, qui a été appliqué à la lésion tous les jours. autre jour pendant plusieurs jours consécutifs Tous les patients ont complété la polythérapie La réponse clinique a été analysée par patient et par lésion à la fin de la période de traitement. Six patients et des lésions ont été considérés comme complètement guéris à la fin du traitement. période Une amélioration clinique significative a été observée chez les patients restants. Les patients ont été classés M, M et M, et les lésions restantes ont été classées M, M et M; table ; figures et Aucun des patients ou des lésions individuelles n’ont pas répondu au traitement Les lésions qui ont amélioré le moins M ont été trouvées dans les années les plus vieilles; les lésions et les plus jeunes patients âgés de plusieurs mois; lésion, ce qui soulève la possibilité que les patients aux âges extrêmes peuvent avoir une incapacité relative à générer des réponses de cellules T

Tableau View largeDownload slideRéponse des patients atteints de leishmaniose cutanée pharmacorésistante à la fin du traitement par imiquimodTable View largeTéléchargement de la réponse des patients atteints de leishmaniose cutanée pharmacorésistante à la fin du traitement par l’imiquimod

Figure Vue grandDownload slidePhotographie des lésions cutanées chez un patient âgé de 1 an avec une leishmaniose cutanée A, Avant le traitement B, Jour du traitement, avec des signes de réépithélialisation C, Jour du traitement, avec réépithélialisation complèteFigure View largeTélécharger la diapositivePhotographie des lésions cutanées sur une année -le patient atteint de leishmaniose cutanée A, Avant le traitement B, le jour du traitement, avec des signes de réépithélialisation C, le jour du traitement, avec réépithélialisation complète

Figure Vue grandDownload slidePhotographie des lésions cutanées chez un patient âgé de 1 an avec une leishmaniose cutanée A, Avant le traitement B, Jour du traitement, avec des signes de réépithélialisation C, Jour du traitement, avec réépithélialisation complèteFigure View largeTélécharger la diapositivePhotographie des lésions cutanées sur une année -le patient atteint de leishmaniose cutanée A, Avant le traitement B, le jour du traitement, avec des signes de réépithélialisation C, le jour du traitement, avec réépithélialisation complèteIl est à noter que presque toutes les lésions ont montré des signes de réépithélialisation par jour de réponse unique remarquablement rapide et n’est pas caractéristique des traitements antérieurs de la leishmaniose cutanée. La seule lésion verruqueuse a été guérie, et la lésion nodulaire a atteint le statut M par jour. Il est également remarquable que la plus grande lésion × mm a été guérie par jour. le taux de réponse en ce qui concerne la façon dont les patients avaient reçu le traitement antérieur Les effets indésirables locaux probablement attribuables à l’imiquimod étaient un érythème léger à modéré, un% d’œdème et des sensations de brûlure. Ces effets secondaires ont été principalement observés pendant les premiers jours du traitement et se sont résolus progressivement avec l’évolution de chaque lésion. vers les tissus de granulation Ces effets secondaires ont été bien tolérés et aucun des patients n’a interrompu le traitementAu mois après la fin du traitement, toutes les lésions partiellement cicatrisées au cours des jours ont continué à s’améliorer ou ont été complètement guéries. sur les patients ≥ mois après la fin du traitement L’un des patients a présenté une lésion ulcérative de rechute sur le visage; l’autre n’a montré aucun signe de rechute. Par conséquent, le taux de guérison de la thérapie de combinaison à la période de suivi de mois est de ~%

Discussion

La leishmaniose cutanée reste à la fois un enjeu de santé publique et thérapeutique Malheureusement, aucun traitement idéal de la leishmaniose cutanée n’a été identifié et aucun schéma thérapeutique universellement accepté n’est disponible Les échecs thérapeutiques primaires et secondaires avec des médicaments contenant de l’antimoine augmentent dans le monde En conséquence, de nouvelles approches pour le traitement de la leishmaniose, y compris l’utilisation de combinaisons médicamenteuses, sont urgentes. L’observation majeure de cette étude est que le traitement par imiquimod plus antimonate de méglumine était efficace dans le traitement des patients atteints de leishmaniose cutanée qui n’avaient pas répondu à un précédent traitement par l’antimoniate de méglumine seul Neuf patients ne présentaient aucun signe de rechute au cours du suivi de ce mois Cette observation est particulièrement frappante à la lumière de la résistance croissante à l’antimoine pentavalent dans le monde et le faible taux de guérison <% deuxième traitement par l'antimoniate de méglumine chez les patients Les observations que nous rapportons sont également cohérentes avec les résultats d'une autre étude qui a montré que l'imiquimod était efficace dans le traitement de la leishmaniose cutanée chez les souris Il est à noter que notre première tentative d'utilisation de l'imiquimod pour le traitement primaire Le traitement de la leishmaniose cutanée a été un succès limité Dix patients atteints de leishmaniose cutanée qui n'avaient jamais été traités auparavant ont été recrutés dans un essai ouvert sur les résultats non publiés de l'imiquimod seul. Seuls les patients ont suivi le traitement, et seuls amélioration significative Il est possible qu'il y ait un effet synergique entre l'imiquimod et l'antimonate de méglumine car il a été récemment rapporté que l'IFN-γ endogène est impliqué dans la réponse leishmanicide à l'antimoine pentavalent ; nous avons montré que l'imiquimod agit de la même façon que l'IFN-γ pour induire la libération d'oxyde nitrique par les macrophages Des études futures devraient maintenant étudier l'utilisation de l'imiquimod et de l'antimonate de méglumine combinés pour le traitement primaire de la leishmaniose cutanée. réduire la durée du traitement ou réduire l'incidence de la pharmacorésistance à l'antimoine pentavalent. La réduction de l'apparition de la pharmacorésistance ou de la quantité d'antimoine pentavalent dans le traitement de la leishmaniose cutanée représenterait en effet une avancée significative dans le traitement de cette maladie. Deux autres observations intéressantes dans cette étude ont été la rapidité avec laquelle ces lésions «réfractaires» se sont résolues et l'absence de réactions indésirables graves à l'imiquimod en combinaison avec l'antimonate de méglumine. La plupart de ces lésions chroniques ont présenté une réépithélialisation seulement quelques jours après l'initiation. de t combiné Ceci est cohérent avec notre observation que les imidazoquinolines sont capables d'induire l'expression du gène inhibiteur de l'activateur du plasminogène dans les macrophages, qui est impliquée dans la cicatrisation des inflammations. lésions Il est également intéressant de noter une variabilité considérable de la vitesse de réponse. Par exemple, la plus grande lésion × mm présentait une réépithéliologie active le jour et était complètement guérie au jour. En revanche, la plus petite lésion avait un début de réépithélialisation Et il est possible que les taux variables d'amélioration clinique reflètent des différences dans les facteurs hôtes qui n'ont pu être identifiés dans cette étude Des études futures seront nécessaires pour examiner le mécanisme ou les mécanismes par lesquels l'imiquimod combiné et l'antimonate de méglumine fonctionnent en synergie. et pour établir le dosage optimal et la durée de Les résultats de cette étude ouverte suggèrent que l'imiquimod combiné et l'antimonate de méglumine devraient être envisagés chez les patients atteints de leishmaniose cutanée qui n'ont pas répondu au traitement initial par l'antimonate de méglumine seul