Maladies fongiques invasives Les IFD sont devenus des causes majeures de morbidité et de mortalité chez les patients hautement immunodéprimés. Les critères consensuels de consensus pour diagnostiquer l’IFD ont été utiles pour établir les critères d’éligibilité des essais antifongiques typhoïde. Il est important de générer des définitions consensuelles des résultats de l’IFD. Un groupe d’experts internationaux composé du groupe d’étude Mycoses et de l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer a été chargé de proposer des lignes directrices pour l’évaluation des réponses au traitement dans les essais cliniques des IFD et pour la définition des études. Les principales maladies fongiques qui sont discutées comprennent les maladies invasives dues aux espèces de Candida, les espèces d’Aspergillus et autres moisissures, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum et Coccidioides immitis. Nous discutons également des pièges potentiels dans l’évaluation des résultats, tels que les conflits cliniques, radiologiques, sd / ou données mycologiques et lacunes dans les connaissances

Maladies fongiques invasives Les IFD sont des causes majeures de morbidité et de mortalité chez les patients hautement immunodéprimés. L’Organisation européenne de recherche et de traitement du cancer EORTC et le groupe d’étude Mycoses MSG ont publié des directives sur les définitions des IFD pour la recherche clinique Bennett et al. Les critères spécifiques pour le succès thérapeutique varient pour les principaux IFDs, la réponse globale nécessite la survie et un effet positif sur les maladies fongiques. Le terme «clairance documentée» est plus approprié que «stérilisation», car le rendement des cultures peut varier, en particulier lorsque les patients reçoivent des antifongiques. Dans l’histoplasmose et la cryptococcose, une réponse peu après Le début du traitement peut être qualifié de «contrôle En effet, la meilleure preuve de guérison de ces maladies fongiques est l’absence de rechute après l’arrêt du traitement. La période d’observation pour répondre à cette norme élevée pour certains IFD peut impliquer des années et serait impraticable pour les essais thérapeutiques Nous avons donc tenté de trouver un équilibre entre ces limites et les objectifs pratiques qui peuvent être incorporés dans les essais thérapeutiques.

Critères généraux pour les réponses globales à la thérapie antifongiqueL’analyse principale doit inclure tous les patients du groupe traité par ITT en intention de traiter ou du groupe MITT en intention de traiter modifié. Achèvement du traitement assigné est généralement une exigence pour un succès. Cependant, il est également raisonnable de prévoir des «succès avec modification», comme cela a été fait dans un essai comparant le voriconazole au traitement par l’amphotéricine B pour l’aspergillose invasive dans laquelle le protocole évaluait différents schémas thérapeutiques plutôt que des médicaments différents

Données contradictoires

Il est souvent difficile de reconnaître le moment où la thérapie antifongique primaire échoue, en particulier lorsque les données sont inadéquates ou contradictoires. Les protocoles devraient idéalement prespécifier un classement du poids accordé à des catégories spécifiques de données, avec plus de poids pour les données objectives, par exemple. Les données cliniques, radiologiques et / ou mycologiques peuvent résulter d’une période inadéquate Une des préoccupations concurrentes est que des périodes plus longues d’évaluation de la réponse peuvent augmenter la probabilité d’événements apparemment sans rapport, par exemple, une récidive maligne qui pourrait perturber l’interprétation de la réponse à l’évaluation. traitement antifongique Durée minimale d’observation recommandée pour les principaux IFD sont inclus dans les tableaux –

Tableau View largeTélécharger la diapositiveRéponses à la thérapie antifongique chez les patients atteints de candidémie et d’autres formes de candidose invasiveTable View largeTélécharger la diapositiveRéponses à la thérapie antifongique chez les patients atteints de candidémie et d’autres formes de candidose invasive

Table View largeDownload slideRéponses à la thérapie antifongique dans l’histoplasmose systémiqueTable View largeTélécharger la diapositiveRéponses à la thérapie antifongique dans l’histoplasmose systémique

Exigence de survie

La majorité des membres du panel ont estimé que la survie au moins pendant le temps d’évaluation du critère principal était nécessaire, mais pas suffisante, pour que le résultat soit couronné de succès. Comme la mortalité peut découler de causes apparemment sans rapport avec l’IFD, certains membres ont soutenu que … les marqueurs directs de la réponse au traitement antifongique, par exemple, la clairance des cultures ou une réduction du niveau d’un marqueur de laboratoire devraient être utilisés comme critères primaires plutôt que de survie. Des critères prédéfinis de mortalité attribuable ont été utilisés dans certaines études d’antifongiques Anaissie [ ] a soutenu que, chez les patients atteints d’aspergillose invasive, les décès pour lesquels il n’y a pas d’autopsie de maladie fongique persistante devraient être considérés comme des résultats positifs dans les essais d’agents antifongiques. pour qui les autopsies sont pratiquées La toxicité des médicaments peut influencer la survie d’une manière qui n’est pas évidente pour l’investisseur. igator par exemple, les interactions médicamenteuses ou à l’autopsie En outre, l’interaction des médicaments antifongiques avec l’immunité de l’hôte est un domaine d’intérêt croissant ; de telles interactions ne peuvent pas être encapsulées uniquement par des marqueurs fongiques et peuvent influencer la survie d’une manière que nous ne comprenons pas La randomisation devrait équilibrer l’effet des variables confusionnelles qui affectent la survie dans l’analyse ITT ou MITT

Candidémie et autres formes de candidose invasive

Dans la candidémie, la clairance documentée des espèces de Candida du sang devrait être une condition pour un succès. Symptômes et signes, par exemple, la fièvre attribuable à la maladie peut persister, mais ces signes ne sont pas spécifiques et ne devraient pas être assimilés à une défaillance. Toutefois, à moins que le protocole prespécifie l’élimination des cathéters intraveineux comme critère d’admissibilité, l’élimination du cathéter ne devrait pas être prise en compte dans l’évaluation des résultats. Échantillonnage de suivi facile d’accès des sites tels que le LCR chez les patients atteints de méningite et de liquide articulaire persistant chez les patients atteints d’arthrite, devraient être requis pour évaluer la réponse thérapeutique. Si des échantillons de suivi ne sont pas obtenus, la réponse doit être qualifiée d’indéterminée ou d’échec. ou une maladie mal contrôlée, par exemple, une défaillance multiviscérale. Le temps nécessaire pour évaluer les résultats primaires de la candidémie ne devrait pas seulement englobent la clairance du sang, mais permettent également de détecter la recrudescence précoce de la candidose et la mortalité directement ou indirectement liée à une maladie fongique Nous suggérons une période d’observation d’au moins semaines à partir du moment de l’inscription. La réponse thérapeutique doit être évitée en tant que critère d’évaluation principal, car le délai d’arrêt du traitement peut varier et les succès en fin de traitement ne permettent pas de détecter les rechutes précoces après l’arrêt du traitement.

Aspergillose invasive et autres maladies de la moisissure

Certaines des manifestations cliniques de l’IA ne signifient pas nécessairement une détérioration clinique. Par exemple, l’hémoptysie est plus fréquente après la guérison des neutrophiles et peut ne pas signifier une maladie réfractaire. L’évaluation des réponses radiologiques, en particulier aux premiers stades, pose plusieurs défis Caillot et al. Malgré l’administration d’un traitement antifongique efficace, conduisant à une réponse clinique positive chez la plupart des patients, le volume médian des lésions a augmenté pendant la première semaine de traitement et est resté stable au cours de la deuxième semaine. Cette étude a des implications en ce qui concerne l’interprétation des résultats de la thérapie de récupération dans laquelle les patients neutropéniques avec IA pourraient être inscrits après seulement jours de traitement antifongique standard sur la base de l’aggravation radiologique [, -] Cavitation coïncidant avec la récupération des neutrophiles peut également être incorrectement assimilée à la progression de la maladie fongique [, -] Les connaissances sont insuffisantes L’échantillonnage répété des sites infectés, p. ex. des biopsies pulmonaires répétées pour évaluer la réponse au traitement, peut ne pas être réalisable ou cliniquement justifié. Dans de tels cas, la réponse radiologique peut être assimilée à un contrôle de la maladie. D’autres problèmes potentiels dans l’évaluation des résultats sont un diagnostic incorrect, des maladies fongiques mixtes, et des maladies bactériennes et fongiques coexistantes ou des maladies non infectieuses. La chirurgie comme une modalité thérapeutique, par exemple, pour la maladie crânio-faciale invasive pose des défis supplémentaires pour interpréter les réponses thérapeutiques. Nous suggérons de juger du succès ou de l’échec au moment de l’analyse, sans tenir compte de l’intervention chirurgicale. Dans une analyse secondaire, les patients traités avec le médicament seul par rapport au médicament et à la chirurgie peuvent être analysés séparément. faciliter le diagno Le dosage du galactomannane est également un marqueur thérapeutique prometteur [, -] Boutboul et al ont montré que les valeurs sériques de l’indice GMI de galactomannane augmentaient significativement chez les patients avec IA qui ne répondaient pas à un traitement antifongique, alors qu’aucun changement significatif n’était observé chez les patients Maertens et coll. ont rapporté que tous les patients atteints d’IA avec des valeurs sériques persistantes ou en augmentation étaient finalement décédés ou avec IA Woods et al ont démontré l’utilité des tests GMI en série comme prédicteurs des résultats chez les patients myélome multiple et IA Miceli et al ont défini le syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire IRIS comme une détérioration clinique et radiologique et une réduction des valeurs GMI sériques coïncidant avec la récupération des neutrophiles chez les patients atteints d’IA qui ont ensuite éliminé la maladie fongique sans modification de la thérapie. un marqueur diagnostique chez les patients atteints de malignité hématologique et de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques Les scientifiques ont avancé que les valeurs de GMI sériques devraient être utilisées à la fois dans la pratique et dans les essais cliniques en tant que marqueur précoce de la réponse thérapeutique chez les receveurs de greffes d’organes , suggérant que son utilité en tant que marqueur thérapeutique pourrait également être influencée par les facteurs hôtes. IA La majorité des membres du panel ont considéré que les mesures GMI en série étaient un marqueur thérapeutique très prometteur mais estimaient qu’il était actuellement prématuré d’adopter la valeur GMI du sérum en tant que critère d’évaluation mycologique primaire dans les essais cliniques d’IA; La surveillance du GMI sérique doit être incluse comme point final secondaire. Le → → β-D-glucane peut être un complément diagnostique précieux dans un certain nombre de IFD, y compris la candidose invasive et l’aspergillose [,,] Données sur l’utilité du sérum → -β- La surveillance du d-glucane en tant que marqueur thérapeutique est limitée Les points cliniques, radiologiques et mycologiques peuvent être contradictoires, en particulier aux premiers stades Dans l’étude comparant le voriconazole à l’amphotéricine B comme traitement primaire pour l’IA, la différence de succès était évidente. semaines La plupart des décès [%] survenus au cours des premières semaines étaient attribuables à l’AI; Cependant, dans les essais groupés P et P qui évaluaient le posaconazole comme traitement de secours contre les maladies invasives de la moisissure, le taux global de concordance entre les réponses au traitement évaluées au mois et à l’année était de seulement%. C Hardalo, Schering-Plough, communication personnelle La concordance entre les évaluations de mois et a montré une amélioration substantielle% Pour les essais de thérapie primaire de l’AI, la plupart des membres du panel considéraient semaines après l’inscription comme le temps minimum pour évaluer le résultat final. Par extrapolation, cette période d’observation est raisonnable pour les maladies invasives non-Aspergillus Dans les études de récupération, un délai d’au moins semaines doit être pris en compte pour l’analyse du point final primaire.

Méningite cryptococcique

L’évaluation de la réponse au traitement dans la méningite cryptococcique repose sur des critères cliniques et mycologiques L’autorisation documentée de CSF précède typiquement la réduction prévue des titres d’antigène dans les patients avec une réponse à la thérapie antifongique et est la  » gold standard « pour évaluer la réponse mycologique Les échantillons de LCR obtenus par ponction lombaire sont susceptibles d’être plus sensibles à la récupération des organismes que ceux obtenus par la collecte intraventriculaire; Si l’échantillon de liquide lombaire initial donne des résultats positifs suivis d’un échantillon de liquide ventriculaire négatif, aucune conclusion ne doit être tirée. Le dégagement de liquide céphalo-rachidien est plus important que les critères cliniques, par ex. fièvre et méningisme pour évaluer la réponse globale. IRIS est bien décrit chez les patients atteints de méningite cryptococcique associée au SIDA après le début de la thérapie antirétrovirale. IRIS est bien décrit chez les patients atteints de méningite cryptococcique associée au SIDA. et se manifeste par des méningismes et des pressions d’ouverture du LCR élevées, des taux protéiques et des numérations leucocytaires Des cultures répétées de LCR sont nécessaires pour distinguer IRIS d’une maladie cryptococcique persistante ou recrudescente. IRIS ne représente pas un échec du traitement.Cryptococcose, séquelles neurologiques comme la cécité et la cécité. de mentia, peuvent persister indéfiniment et ne sont pas dues à des microbes persistants L’absence de maladie fongique répondrait au critère mycologique pour un résultat positif et, en fait, pourrait être assimilée à une guérison de la maladie. Cependant, la majorité des Cette approche est cohérente avec l’utilisation des critères primaires pour les essais thérapeutiques de la méningite bactérienne qui comprennent des séquelles neurologiques L’échantillonnage répété du LCR est nécessaire pour évaluer la réponse thérapeutique, car les symptômes cliniques peuvent ne pas correspondre au contrôle de la maladie L’utilisation de corticostéroïdes systémiques et d’autres agents immunosuppresseurs peut atténuer les symptômes et les signes de méningite Si un échantillon de liquide céphalorachidien supplémentaire n’est pas obtenu, le résultat devrait être jugé «indéterminé» si une réponse clinique survient. « Échec » si les résultats cliniques sont inchangés ou s’aggravent En cas de une réponse mycologique implique une clairance documentée de la maladie à partir des sites impliqués si un échantillonnage répété est possible, par exemple, des hémocultures pour des patients fongiquesBrouwer et al ont évalué des schémas antifongiques chez des patients atteints de méningite cryptococcique associée au SIDA. Unités formant des colonies de LCR dans les premières semaines comme point final principal Malgré le faible nombre de sujets, cette étude a identifié l’amphotéricine B plus flucytosine comme traitement le plus efficace dans les études de phase I / II dans lesquelles l’accumulation de patients est limitée. les points fournissent des données précieuses Cependant, les essais définitifs de phase III devraient inclure des critères d’évaluation à plus long terme et être suffisamment puissants pour évaluer la survie, la morbidité persistante et la toxicité des médicaments.

Mycoses endémiques

L’amélioration des résultats de tomodensitométrie et d’IRM est un point final plus utile pour juger du succès, avec la mise en garde qu’une amélioration de l’œdème peut être associée à une corticothérapie. IRIS a été rapporté chez des patients atteints d’histoplasmose associée au SIDA recevant un traitement antirétroviral. Les hémocultures, y compris celles qui subissent une lyse-centrifugation, sont trop insensibles pour que les résultats soient utilisés comme seul critère d’évaluation de la réponse mycologique chez les patients atteints d’histoplasmose. Évaluer le succès Les résultats de culture peuvent être négatifs avant le début du traitement et ne donner que des résultats intermittents positifs en cas de traitement infructueux. L’élimination des hémocultures positives est donc nécessaire, mais insuffisante pour déterminer si le résultat est positif. réponse à systémique histoplasmose, à condition que ces tests soient réalisés avec la même méthode et idéalement dans le même laboratoire de référence. Bien que les résultats du test de l’antigène Histoplasma n’aient pas été utilisés comme critère d’évaluation dans les essais cliniques, les culture chez les patients ayant des résultats de culture positifs Chez les patients présentant une histoplasmose et des résultats hémoculturiques positifs, la clairance de la fungémie est une meilleure mesure de l’effet antifongique que la clairance de l’antigène . En utilisant une mesure conservatrice, une diminution du taux d’antigène sérique d’au moins% pendant les premiers mois de traitement par rapport au niveau de référence peut être assimilée à une mesure conservatrice. avec une réponse mycologique positive Chez les patients dont les taux d’antigène ont diminué avec la thérapie, un t augmentation de ⩾% soulève des inquiétudes concernant la rechute Les taux d’antigène ont été évalués principalement dans l’histoplasmose disséminée associée au SIDA; la valeur prédictive de la réponse thérapeutique dans d’autres populations de patients n’a pas été établie Les taux d’antigène dans l’urine peuvent ne pas diminuer pendant plusieurs semaines, même avec un traitement efficace ; coccidioïdomycose Plusieurs essais de coccidioïdomycose ont utilisé un système de score composite pour évaluer la réponse thérapeutique Les points ont été attribués sur la base des symptômes, des résultats de l’examen physique, des titres de fixation du complément quantitatif de référence et de suivi Les valeurs numériques ont été assignées sur la base de règles prédéfinies, et la somme de ces valeurs lors de la réévaluation a été comparée aux valeurs de référence, avec un score croissant indiquant une détérioration. Une réponse réussie nécessitait un% & quot; réduction des résultats anormaux de base ⩽ mois après le début du traitementPour les patients atteints de coccidioïdomycose du SNC, le traitement azol tout au long de la vie est la norme en raison de la fréquence élevée des recrudescences si le traitement est interrompu appliqué au coccid Dans une étude, une réponse a été définie comme une réduction de ⩾% des anomalies de base sans rechute ultérieure pendant un traitement antifongique Un patient qui n’avait pas atteint ce niveau d’amélioration après des mois était considéré comme non répondeur. Pour la méningite coccidioïde , Les échantillons de LCR obtenus par ponction lombaire sont susceptibles d’être plus sensibles à la récupération des organismes que ceux obtenus par la collecte intraventriculaire; Si l’échantillon de liquide lombaire initial donne un résultat positif suivi d’un résultat de liquide ventriculaire négatif, aucune conclusion ne doit être tirée. En outre, sauf chez le patient rare avec ventriculite, les résultats du fluide ventriculaire peuvent fournir une image trop optimiste de l’état de la maladie coccidioïde, avec des comptes de cellules plus bas, des niveaux de protéine, et des niveaux de titre d’anticorps et des valeurs de glucose plus élevées, comparés aux échantillons de fluide lombaire ou cisternal; Cela pourrait être trompeur si le système de notation n’évalue pas de manière répétée le même compartiment du LCR. Les maladies des tissus mous, osseuses et pulmonaires sont également caractéristiques de la coccidioïdomycose. Certains des essais originaux de thérapie de sauvetage antifongique impliquaient des patients atteints de coccidioïdomycose persistante. Ces formes de coccidioïdomycose, l’amélioration des paramètres cliniques et de laboratoire pendant le traitement sans éradication de la maladie peuvent remplir les critères d’un succès. Une minorité de patients atteints de coccidioïdomycose peut nécessiter ⩾ mois pour répondre à un traitement antifongique ; par conséquent, l’extension du délai d’évaluation du critère d’évaluation principal, par exemple, en mois, devrait modifier le résultat pour ce sous-groupe de patients

Perspectives d’avenir

Pour améliorer l’efficacité des essais, la Food and Drug Administration des États-Unis a recommandé l’utilisation de marqueurs de substitution qui peuvent remplacer les événements cliniques comme outils pour accroître la spécificité diagnostique et fournir des mesures objectives des résultats. Ces études incluront idéalement une surveillance sérielle préspécifiée du marqueur d’intérêt mesuré au même laboratoire de référence. Développement futur et validation de tests de laboratoire sensibles, non basés sur la culture, par exemple PCR et, potentiellement, imagerie fonctionnelle par exemple, la tomographie par émission de positons peut faciliter à la fois le diagnostic précoce de l’IFD et l’évaluation de la réponse thérapeutique

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels BHS a siégé à des bureaux de conférenciers pour Merck et Pfizer et à des comités consultatifs pour Pfizer, Berlex et Schering Plough BEdP a siégé aux bureaux de conférenciers de Gilead, Merck et Pfizer et au conseil consultatif de Basilea Pharmaceutical JRP DPK a siégé aux conseils consultatifs de Schering-Plough, Pfizer, Astellas, Enzon et Merck. CAK a siégé aux bureaux des conférenciers ou a reçu des subventions de recherche de la part de Schering-Plough, d’Enzon, d’Astellas, de Merck et de Pfizer. Les sociétés Astellas, Merck, Pfizer, Associés de Cape Cod et Rockeby ont reçu des subventions de recherche de Astellas, Merck, Pfizer, Enzon et Gilead. JRW a également reçu des subventions de recherche de Merck, Schering-Plough et Astellas. en tant que consultant pour Merck, Pfizer et Schering-Plough et a siégé dans les bureaux des conférenciers ou a reçu des honoraires de Merck, Pfizer, Schering-Plough et MGI Pharma JRG a siégé au bureau des conférenciers de Merck; a reçu des fonds de recherche de Merck et de Schering-Plough; a été consultant pour Merck, Schering-Plough, FG et Nektar; LJW est le président de MiraVista Diagnostics / MiraBella Technologies, qui fabrique des tests d’histoplasma et d’antigènes d’Aspergillus. EJB a reçu des subventions de recherche de Pfizer, Schering-Plough et a été membre du comité consultatif de Schering-Plough. , Astellas, Wyeth et Amgen et a travaillé comme consultant pour Pfizer, Schering-Plough, Astellas, Wyeth et Amgen JS a reçu des subventions de recherche de Pfizer et Merck; a siégé à des conseils consultatifs pour Merck et Pfizer; et a servi sur les bureaux des conférenciers pour Merck, Pfizer, et Schering-Plough CC a reçu des subventions de recherche de Pfizer, Merck Sharp & amp; Dohme-Chibret, Gilead et Schering-Plough et a été consultant pour Gilead, Schering-Plough, et Zeneus Pharma CV ont servi dans les bureaux des conférenciers pour Merck, Pfizer, Schering-Plough et Gilead; a siégé à des conseils consultatifs pour Merck, Pfizer, Schering-Plough, Gilead et Astellas; et a reçu des subventions de recherche de Gilead, Abbott, Boeheringer-Ingelheim et Pfizer PGP a reçu des subventions de recherche de Merck, Pfizer, SPRI et Astellas; a siégé à des bureaux de conférenciers pour Merck, Pfizer et Astellas; et a été conseiller ad hoc pour Merck, SPRI, Pfizer, Astellas, Novartis et Eisai JM a siégé aux conseils consultatifs de Pfizer, Gilead, Merck Sharp & amp; Dohme, Schering-Plough, Zeneus et Astellas B-JK a servi comme consultant pour Basilea, FG, Novartis, Pfizer et Schering-Plough et a servi sur les bureaux des conférenciers pour MSD, Pfizer, et Schering-Plough TFP a servi en tant que consultant pour Merck, Pfizer, Schering-Plough, Basilea, Nektar Therapeutics, et Stiefel Laboratories et a servi sur les bureaux des conférenciers pour Merck et Pfizer TC a reçu des subventions de recherche de Merck Sharp & amp; Dohme-Chibret, Essex Schering, Roche Diagnostics, Wako, et BioRad et a servi de consultant pour Merck Sharp & amp; Dohme-Chibret, Pfizer, Novartis, Essex Schering, Roche Diagnostics et Cephalon BD ont été consultants pour Schering-Plough, Astelas, Merck, Valeant et BioAlliance. Tous les autres auteurs: aucun conflit