Contexte Nous avons cherché à identifier les variations prédisposant à l’éruption cutanée induite par la névirapine en utilisant des polymorphismes mononucléotidiques du génome SNP comme marqueurs génétiques. Méthodologie Une étude d’association pangénomique a été réalisée en utilisant des marqueurs chez des patients thaïlandais infectés par le VIH avec névirapine. Les SNP candidats ont ensuite été évalués chez des patients atteints d’éruptions cutanées induites par la névirapine et de patients ne tolérant pas la névirapineRésultats L’analyse d’association pangénomique et les études de réplication des SNP candidats ont identifié des associations significatives d’éruption cutanée induite par la névirapine avec SNPs rs et rs dans CCHCR sur le chromosome p PGWAS = × -; Préplication = × -; Pcombiné = × – L’odds ratio OR des génotypes à risque sous un modèle dominant était% intervalle de confiance [IC], – Les SNP non codants rs et rs étaient en déséquilibre de liaison complet avec le SNP non synonyme rs, associé au psoriasis L’analyse de régression logistique a également indiqué que les variations génétiques de la CCHCR étaient significativement associées aux éruptions cutanées, avec un OR de% CI, -; P = La courbe de fonctionnement du récepteur a montré que l’algorithme avait une aire sous la courbe de%, qui a été développée avec des facteurs: statut de rs * G, statut HLA-B *, ne recevant pas le lead-in prescrit de névirapine, antécédents d’allergie médicamenteuse Nous avons démontré que les variations génétiques de la CCHCR sont fortement associées à l’éruption cutanée induite par la névirapine. Un modèle prédictif incluant des facteurs de risque génétiques et cliniques pour les éruptions associées à la névirapine pourrait être utile pour réduire l’incidence des éruptions cutanées associées. avec l’initiation de la névirapine chez les patients infectés par le VIH

La névirapine est un puissant inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse et est fréquemment recommandée comme traitement de première intention dans le traitement antirétroviral hautement actif contre l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine dans les pays à ressources limitées en raison de son efficacité et de son accessibilité. Cependant, la névirapine n’est pas recommandée pour les femmes, y compris les femmes enceintes avec un nombre de cellules CD de & gt; cellules / μL et hommes avec un nombre de cellules CD de & gt; cellules / μL au moment de l’instauration de la névirapine en raison d’une incidence plus élevée d’événements hépatiques symptomatiques En outre, la névirapine provoque souvent des réactions cutanées indésirables surtout au cours des premières semaines de traitement avec une incidence approximative de% -% les réactions vont de légères éruptions cutanées maculopapulaires localisées, avec une sévérité croissante, à des éruptions cutanées maculopapulaires diffuses et des lésions bulleuses généralisées Des réactions fatales graves telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique ont été rapportées . décrit, comme le sexe féminin, la thérapie antirétrovirale antérieure dans le passé & lt; mois, initiation de la névirapine à des taux élevés de CD, et présence d’antécédents d’allergie médicamenteuse [, -] Des preuves solides suggèrent que la réaction cutanée induite par la névirapine est un mécanisme à médiation immunitaire, en particulier une faible tolérance induite par le prétraitement , alors qu’avec le rehallenge, le délai d’apparition diminue et la sévérité augmente Récemment, plusieurs observations ont impliqué la possibilité que certains facteurs génétiques soient impliqués dans la pathogenèse de la réaction d’hypersensibilité induite par la névirapine Dans notre précédente étude, nous implication possible d’un allèle HLA-B * dans une éruption cutanée induite par la névirapine dans une population thaïlandaise de haute spécificité Bien que plusieurs facteurs de risque génétiques et cliniques aient été impliqués, le mécanisme exact des éruptions induites par la névirapine reste à élucider. ont prouvé leur utilité pour identifier les facteurs de risque génétiques dans les études de pharmacogénomique Néanmoins, une étude d’association pangénomique En outre, aucune des études d’association avec l’éruption cutanée induite par la névirapine n’était statistiquement convaincante, en raison du grand nombre de gènes candidats et de SNP polymorphismes mononucléotidiques. Nous visions à identifier les variations prédisposant à la névirapine. des cas d’éruption cutanée induite au moyen d’une étude cas-témoins par étapes chez des patients recevant la névirapine infectés par le VIH dans une population thaïlandaise, utilisant des SNP génomiques comme marqueurs génétiques

Méthodes

Population étudiée

Une étude cas-témoins a été menée rétrospectivement sur des patients thaïlandais infectés par le VIH qui ont visité l’Infectious Disease Clinic, l’Hôpital Ramathibodi, l’Université Mahidol, l’Institut des Maladies Infectieuses Bamrasnaradura, le Ministère de la Santé Publique ou le Département de Médecine Préventive de l’Université Srinakharinwirot. Thaïlande Le premier recrutement d’éruptions cutanées induites par la névirapine et de patients tolérants à la névirapine a été effectué de mars à décembre processus. Soixante-douze patients infectés par le VIH et atteints d’éruption cutanée induite par la névirapine et de patients VIH tolérant la névirapine ont été utilisés. association possible dans le criblage initial du génome, la deuxième inscription a été réalisée de janvier à juin. Les sujets de l’étude de réplication étaient des patients infectés par le VIH avec des éruptions cutanées induites par la névirapine et des patients infectés par le VIH et nevirapine. ; Les sujets âgés de plus de 5 ans traités par GPO-Vir, une combinaison générique de stavudine, de lamivudine et de névirapine à dose fixe, ont été inclus dans l’étude. Chaque patient éligible a été suivi pour & gt; mois après le début du traitement par la névirapine Les patients ont été classés en groupes de cas et de contrôle en fonction de l’apparition d’éruptions cutanées. Le groupe de contrôle a été défini comme des patients qui n’ont pas présenté d’effets indésirables cutanés par le traitement par la névirapine. mois Le groupe de cas a été défini comme ceux ayant une éruption cutanée après exposition à la névirapine. Le diagnostic d’éruption cutanée induite par la névirapine a été examiné et donné par les spécialistes des maladies infectieuses. et les maladies infectieuses, National Institutes of Health En bref, la sévérité de l’éruption a été catégorisée comme suit: grade, éruption maculaire localisée; grade, diffuse maculaire, maculopapulaire, ou des éruptions morbilliformes ou des lésions cibles; grade, diffuse maculaire, maculopapulaire, ou des éruptions morbilliformes avec des vésicules ou un nombre limité de bulles ou d’ulcérations superficielles de la muqueuse limitée au site; et grade, lésions bulleuses étendues ou généralisées, syndrome de Stevens-Johnson, ulcération de la membrane muqueuse impliquant & gt; sites muqueux distincts, ou nécrolyse épidermique toxiqueCollection d’échantillons sanguins et d’informations clinicopathologiques ont été entrepris avec le consentement éclairé et approuvé par les commissions d’examen institutionnelles Cette étude a été menée conformément aux principes de la Déclaration d’Helsinki L’ADN génomique a été isolé avec un phénol standard On a quantifié la concentration à l’aide d’un spectrophotomètre UV. ND-NanoDrop Technologies La pureté a été déterminée en calculant le rapport d’absorbance à – nm.

Génotypage SNP

Pour le criblage à l’échelle du génome, nous avons génotypé des échantillons de patients atteints d’éruptions cutanées induites par la névirapine et d’échantillons de patients tolérant la névirapine en utilisant Illumina HumanHapv Genotyping BeadChip, qui contient & gt; marquage des haplotypes SNP issus de la phase du projet international HapMap Les taux d’appel globaux de tous les échantillons étaient ≥% Des SNP génotypés, les SNP avaient des données de génotypage insuffisantes en raison de la faible intensité du signal ou de la mauvaise classification. Equilibre de Weinberg dans les témoins P & lt; Nous avons donc exclu les SNP uniques d’une analyse plus poussée et analysé les SNP% qui ont passé les filtres de contrôle de qualité. Pour vérifier les résultats obtenus lors de l’analyse initiale du génome, nous avons évalué les SNP les plus faibles Ensemble indépendant d’échantillons de patients atteints d’éruptions cutanées induites par la névirapine et de patients tolérant la névirapine par amplification en chaîne par polymérase multiplexe Test d’Invader basé sur la PCR Third Wave Technologies ou séquençage direct des produits de PCR en utilisant un analyseur d’ADN xplcapillaire Applied Biosystems Tous les échantillons pour le criblage à l’échelle du génome ont également été regénotypés pour la validation des résultats de génotypage des SNP du test Illumina avec des taux de concordance de%% entre les tests Illumina vs Invader ou le séquençage direct ont été exclus

Fine cartographie et séquençage du CCHCR

Un génotypage de cartographie fine a été effectué pour tous les SNP de marquage dans le LD de déséquilibre de liaison ~ kb Chrp: – qui contenait la protéine de bâtonnet hélicoïdale a hélice CCHCR, le facteur de transcription TCF [SC], le candidat de susceptibilité au psoriasis PSORSC et le homéoboîte de classe POUF POU gènes, basés sur les données HapMap japonais et chinois Han avec r & gt; en utilisant un ensemble de données combinées comprenant des patients avec éruption cutanée induite par la névirapine et des patients tolérant à la névirapine par un test Invader multiplex basé sur PCRPour détecter les variations de séquence du locus CCHCR, nous avons effectué le séquençage génomique de ce gène couvrant la région génomique -kb de ~ kb en amont du premier exon à ~ kb en aval du dernier exon GenBank numéro d’accès NC_ [Chrp: -] Le criblage initial a été effectué en utilisant des échantillons d’ADN de patients atteints d’éruption cutanée induite par la névirapine et de patients nevirapine-tolérant. ont été confirmés en séquençant les deux brins de chaque produit de PCR. Les SNP qui ont été trouvés significativement associés à l’éruption induite par la névirapine dans ce groupe P & lt; ont été en outre évalués dans l’ensemble de réplication par le test Invader multiplex basé sur la PCR

Analyses statistiques

Les variables continues présentées en médiane avec intervalle interquartile ont été comparées par le test U de Mann-Whitney. Les variables dichotomiques présentées en fréquence avec pourcentage entre les groupes ont été comparées par le test exact de Fisher. Pour tous les SNP de cette étude, le test exact de Fisher a été Tableau de contingence dans les modèles génétiques: modèle allélique, modèle récessif et modèle dominant La valeur P minimale de ces modèles a été utilisée comme statistique de classement pour sélectionner les SNP candidats dans l’étude de réplication. Nous avons utilisé le paquet GenABEL dans le programme statistique R pour estimer Le niveau de signification après la correction conservatrice de Bonferroni pour les tests multiples était P = × – / Odds ratios ORs et les intervalles de confiance CI ont été calculés en utilisant le génotype du risque comme référence A multivarié modèle de régression logistique incluant des variables cliniques qui se sont avérées être associées à nevir l’éruption induite par l’apine, l’état rs * G et l’état HLA-B * des patients ont été construits; rs * G et HLA-B * ont été codés en fonction de la présence de rs * G et HLA-B * sous les modèles dominants. Le modèle a été réduit en excluant les variables avec P ≥ afin de conserver un modèle diagnostique plus simple. caractéristique de l’opérateur ROC curve était un indice de performance utilisé pour estimer la discrimination du modèle prédictif Une surface sous la courbe ROC est idéale, alors qu’une zone sous la courbe ROC de & lt; indique aucune précision diagnostique Les analyses statistiques ont été effectuées en utilisant la version de l’environnement statistique R Pour dessiner la carte LD, nous avons utilisé le logiciel Haploview

RÉSULTATS

Caractéristiques de la population étudiée

Variables démographiques, statut immunologique, résultats des tests de la fonction hépatique, antécédents d’allergie médicamenteuse, médicaments concomitants, temps écoulé entre la première exposition et le développement des éruptions cutanées, et éruption cutanée des éruptions cutanées induites par la névirapine et patients des deux premières inscriptions respectivement Les patients atteints de névirapine et les patients des deux premières inscriptions sont respectivement résumés dans des tableaux et des documents supplémentaires. Le délai médian de développement des éruptions cutanées était de plusieurs jours, intervalle interquartile chez les patients dont les éruptions cutanées étaient induites par la névirapine. La répartition du sexe, de l’âge, du poids corporel, des antécédents de maladie définissant le sida et des résultats des tests de la fonction hépatique au début de la névirapine a été établie selon le sexe, l’âge et le poids corporel. traitement dans le groupe de cas présenté aucune différence de la distribution de ces caractéristiques dans le contrôle gr tolérant oup Fait intéressant, la proportion des patients ayant des antécédents d’allergie médicamenteuse% vs%; P & lt; , en particulier avec des antécédents de réaction allergique au sulfaméthozaxole% vs%; P & lt; , étaient plus élevés dans le groupe de cas que dans le groupe de contrôle, respectivement. Le nombre de cellules CD médian au début du traitement par la névirapine était plus élevé chez les patients du groupe de référence que chez ceux du groupe de contrôle vs μL, respectivement; P & lt; , tout comme le pourcentage de CD médian% vs%, respectivement; P = En revanche, la proportion de patients ayant un taux d’introduction prescrit de névirapine% vs%, respectivement; P & lt; et recevoir des médicaments concomitants% vs%, respectivement; P = étaient plus élevés dans le groupe témoin que dans le groupe de cas

Étude sur le génome et la réplication

En utilisant l’Illumina HumanHap BeadChip, nous avons obtenu des informations sur des locus SNP en utilisant des échantillons de patients infectés par le VIH avec des patients infectés par le VIH et des patients infectés par le VIH et associés à des éruptions induites par la névirapine. Après génotypage de tous les sujets, les SNP montrant une déviation significative par rapport à l’équilibre de Hardy-Weinberg dans le groupe témoin P & lt; Le facteur de gonflement génétique du matériel complémentaire de la parcelle quantile-quantile de l’analyse GWAS a indiqué une stratification négligeable de la population dans cet ensemble d’échantillons. Ensuite, pour vérifier les résultats obtenus par le GWAS initial, nous avons en outre évalué les SNP supérieurs qui ont montré les plus petites valeurs de P Figure; dans l’analyse initiale, en utilisant un échantillon de réplication de patients atteints d’éruptions cutanées induites par la névirapine et de patients tolérant la névirapine par un test Invader PCR multiplex ou un séquençage direct. Au moment de la réplication, nous avons simultanément validé les résultats du génotypage par Illumina. génotypage de tous les sujets du groupe A pour ces SNP supérieurs Lorsque les taux concordants d’appels de génotypage dans ces essais dans le premier ensemble Illumina vs Invader ou séquençage direct étaient <%, nous n'avons pas effectué d'analyse supplémentaire pour ces SNP Analyse conjointe de GWAS et réplication les expériences des SNP supérieurs ont identifié plusieurs SNP candidats qui étaient possiblement associés à l'éruption. Un intérêt particulier sont les SNP sur le chromosome qui sont restés significativement associés à l'éruption cutanée induite par la névirapine P & lt; dans l'étude de réplication, et les associations sont devenues plus fortes dans l'analyse combinée des ensembles de données Quatre de ces SNP sont situés dans une région d'environ kb Chrp: - contenant les gènes CCHCR, TCF, PSORSC, et POUF. SNPs rs et rs dans le locus CCHCR Table avec l'éruption avec une valeur P de × -, qui est restée statistiquement significative même après ajustement de la correction de Bonferroni pour les SNP analysés Cinquante-sept pour cent des patients avec éruption induite par la névirapine allèle de risque, alors que seulement% des patients tolérant la névirapine ont fait l'OR des génotypes de risque sous un modèle dominant dans l'ensemble de données combinées était% CI, -

Résultats de l’association de tables pour les polymorphismes mononucléotidiques à partir d’études génomiques et de réplication avec rash induit par la névirapine chez des patients thaïlandais infectés par le VIH SNP Chromosome Gene Allelesa / Groupe Case contrôle Allèle de risque Allèle vs allèle Génotype vs Génotype vs MAF MAF rs CCHCR A / G A G E- E- E- E- B E- E- E- E- Combiné E- E- E E- rs CCHCR T / C A C E- E- E- E- E- B- E- E- E- E- E-E E-rs combinées kb près de la fin de HLA-C C / T A T E- E- E- E- E- B E- E- E E- E- E- E- rs combinés CCHCR G / A A E E- E- E- E- B E- E- E E- Combiné E- E- E- E- TCF C / T A T E- E- E- E- E- B E- E- E E- Combiné E- E- E- E- rs POLRG A / G A E E – E- E- B E- E- E- E- Combiné E- E- E- E- rs Intergene G / T A G E- E- E- E- B E- E- E- E- Combiné E- E- E- E- SNP Chromosome Gène Allelesa / Groupe Cas Contrôle Allèle de risque Allèle vs allèle Génotype vs génotype vs MAF MAF rs CCHCR A / G A G E- E- E- E- E- E- E- E- Combiné E-E-E E-r CCHCR T / C A C E- E- E- E- B- E- E- E- E- Combiné E- E- E- E rs kb extrémité proche »de HLA-C C / T A T E- E- E- E- E- E- E B E- E- E- E- combinée E- rs G CCHCR / E A E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E- E- E- E- combinée E- rs POLRG A / G A A E- E- E- E- E- E- E- B E- E- E- E- combinée E- rs intergénique G / T A G E- E- E- E- B E- E- E- E- Combiné E- E- E- E- NOTE VIH, virus de l’immunodéficience humaine; MAF, fréquence allélique mineure; SNP, polymorphisme mononucléotidique L’allèle majeur des contrôles était défini comme l’allèle View Large

Tableau Résultats de l’association pour le polymorphisme mononucléotidique rs dans le gène CCHCR selon la sévérité de l’éruption cutanée Contrôle de la casse Allèle allèle vs allèle Génotype vs génotype vs MAF MAF minimum Grade G E- E- E E- Grade E- E- E E- Grade E- E- E- E- E- E- E E- Total E- E- E E- Gravité Case Contrôle Allèle de risque Allèle vs allèle Génotype vs Génotype vs MAF MAF minimum Grade G E- E- E E- Grade E – E- E E- Grade E- E- E- E- Grade E- E- E E- Total E- E- E E- NOTE Il y avait des patients avec éruption cutanée induite par la névirapine pour lesquels des informations sur la sévérité de l’éruption étaient disponibles. allèle dans les contrôles a été défini comme allèle MAF, allèle mineur f requencyView Large

Figure Vue largeTéléchargement des résultats de l’association éruption cutanée induite par la névirapine, contexte génomique et carte de déséquilibre de liaison de la région chromosomique p incluant le locus CCHCR Les cercles pleins et ouverts représentent les valeurs P de l’étude d’association pangénomique et de l’ensemble de données combinées, respectivement déséquilibre D Résultats de l’éruption cutanée induite par la névirapine, du contexte génomique et de la carte de déséquilibre de liaison de la région du chromosome p incluant le locus CCHCR Les cercles pleins et ouverts représentent les valeurs P de l’étude d’association pangénomique Nous avons ensuite effectué le génotypage de tous les SNP de marquage dans ce bloc LD construit à partir des données HapMap japonaises et chinoises avec r & gt; Table ; Par la suite, nous avons criblé les variations de la séquence génomique dans le locus CCHCR y compris les régions non traduites Nous avons examiné la région génomique-kb de ~ kb en amont du premier exon à ~ kb en aval du dernier exon du numéro d’accès GenBank du CCHCR, NC_ [Chrp: -] en utilisant des échantillons d’ADN provenant de patients présentant une éruption cutanée induite par la névirapine et des patients SNN du groupe A tolérants à la névirapine éruption cutanée induite par la névirapine dans ce groupe P & lt; Enfin, nous avons trouvé des SNP dans CCHCR dans LD complet qui a révélé des preuves statistiques d’équivalence d’associations significatives avec l’éruption cutanée induite par la névirapine chez les patients infectés par le VIH Figure et tableau; Parmi eux, rs était le seul SNP non synonyme NM_: cCG, NP_: pSC qui a été indiqué son association avec le psoriasis dans plusieurs études de liaison et d’association Une association avec rs a été observée indépendamment des niveaux de sévérité du psoriasis. niveau d’éruption – avec des valeurs de P de × -, × -, × – et × -, respectivement Le% d’IC ​​du génotype de risque selon un modèle dominant était respectivement -, -, – et -,

Analyse de régression logistique multivariée

Puisque l’analyse de régression logistique multiple ultérieure incluant l’information des médicaments concomitants a indiqué que cette variable n’était pas associée à une éruption cutanée induite par la névirapine après ajustement pour les autres variables, nous avions exclu cette variable du modèle logistique final. , les valeurs du coefficient de régression estimé, OR, et le niveau de signification sont présentés dans le tableau HLA-B * status OR,; % CI, -; P =, ne recevant pas l’introduction prescrite de la névirapine OU; % CI, -; P =, antécédent d’allergie médicamenteuse OU; % CI, -; P =, rs * G statut OU,; % CI, -; P =, et le nombre de cellules CD de & gt; cellules / μL avant le traitement par la névirapine OU, % CI, -; P = ont été significativement associés au risque d’éruption cutanée Les interactions entre HLA-B * et d’autres variables n’étaient pas statistiquement significatives lorsqu’elles ont été incluses dans les données de régression logistique multivariée non montrées ROC des variables cliniques, variables génétiques HLA -B * et rs * G, les variables cliniques et le statut HLA-B *, et toutes les variables ont été illustrées pour chaque modèle pour leur capacité à prédire l’éruption induite par la névirapine. Les régions sous les courbes ROC étaient%,%,% et% , respectivement, indiquant que le modèle prédictif développé par toutes les variables cliniques et génétiques est susceptible de fournir le pouvoir discriminatoire le plus élevé

Tableau Facteurs de risque d’éruption cutanée induite par la névirapine par variables de régression logistique Coefficient de régression estimé erreur standard Rapport de cotes% intervalle de confiance P HLA-B * – Ne pas recevoir le lead-in prescrit de la névirapine – Antécédents d’allergies médicamenteuses * G – Nombre de cellules CD avant au traitement de névirapine & gt; vs ≤ cellules / μL – Variables Coefficient de régression estimé erreur standard Rapport de cotes% intervalle de confiance P HLA-B * – Ne recevant pas le lead-in prescrit de la névirapine – Antécédents d’allergies médicamenteuses * G – Nombre de cellules CD avant traitement par névirapine & gt; vs ≤ cellules / μL – Voir grand

Figure Vue grandLecture Diapositive Tracés caractéristiques des modèles prédictifs composés des variables cliniques, des variables génétiques HLA-B * et rs * G, des variables cliniques et du statut HLA-B *, ainsi que de toutes les variables cliniques et génétiquesFigure View largeTélécharger slideReceiver-operator graphiques caractéristiques des modèles prédictifs composés des variables cliniques, variables génétiques HLA-B * et rs * G, variables cliniques et statut HLA-B *, et toutes les variables cliniques et génétiques

DISCUSSION

Il s’agissait de la première étude à notre connaissance à mener une recherche d’association pangénomique sur l’éruption cutanée induite par la névirapine chez les patients infectés par le VIH. Nos résultats impliquaient une association de variations génétiques dans le gène CCHCR avec susceptibilité aux réactions cutanées allergiques. ont révélé des preuves statistiques équivalentes d’associations significatives avec des éruptions induites par la névirapine chez des patients thaïlandais infectés par le VIH. Parmi eux, rs était le seul SNP non synonyme et a été indiqué comme facteur de risque génétique du psoriasis dans des études antérieures de liaison et d’association. Étant donné que le niveau d’expression de CCHCR et celui du marqueur de prolifération cellulaire Ki présentaient une corrélation négative, le CCHCR pourrait être impliqué dans la prolifération des kératinocytes Bien que le CCHCR soit un gène candidat plausible pour la susceptibilité au psoriasis, il n’a jamais été suspecté de jouer un rôle important dans le développement de médicaments Des études récentes ont rapporté des associations d’hypersensibilité à la névirapine avec différents locus HLA HLA-DRB * a été suggéré comme l’un des facteurs de risque d’hypersensibilité à la névirapine dans une étude australienne ainsi que dans une étude de cohorte caucasienne française , l’implication de l’haplotype HLA-Cw * -B * sur la sensibilité à la névirapine dans une population sarde a été rapportée De plus, un rapport sur une population japonaise suggérait une association entre HLA-Cw et hypersensibilité à la névirapine Récemment, nous avons également identifié HLA -B * comme marqueur génétique de l’éruption induite par la névirapine en utilisant le même échantillon que dans cette étude L’allèle HLA-B * a été retrouvé chez% des patients présentant une éruption cutanée induite par la névirapine, alors qu’il a été observé chez seulement patients tolérant la névirapine OU, % CI, -; P = × – Puisque le gène CCHCR est localisé kb telomeric du locus HLA-C et kb du locus HLA-B, l’association de CCRCH avec rash pourrait s’expliquer par LD entre HLA-B * et CCRCR Cependant, l’analyse de régression logistique ont indiqué que l’association des SNP dans le gène CCHCR avec l’éruption induite par la névirapine était indépendante de celle de l’allèle HLA-B * Pinteraction = Malgré le fait qu’un régime à base de névirapine est le régime le plus couramment utilisé dans de nombreux pays, aucun modèle guide et / ou prédire l’éruption cutanée induite par la névirapine avant que le traitement par la névirapine soit établi par les fournisseurs de soins de santé Notre groupe a récemment développé un modèle de prédiction, avec un système de score de risque sans facteurs génétiques, pour les éruptions cutanées induites par la névirapine. Dans la présente étude, nous avons identifié à la fois des facteurs prédictifs cliniques et génétiques pour les éruptions cutanées induites par la névirapine qui incluent le statut HLA-B *, le statut rs * G, l’antécédent d’allergie médicamenteuse, l’historique des prescripti En fait, le modèle utilisant toutes les variables cliniques et génétiques a montré une amélioration de l’aire ROC sous la courbe de%, comparé à% en appliquant le modèle en utilisant seulement des variables cliniques. La prédiction du risque d’éruption est cruciale Lorsque la prescription de névirapine est nécessaire pour les patients infectés par le VIH pour la prévention des effets indésirables induits par la névirapine, potentiellement une éruption potentiellement mortelle. En outre, une validation plus poussée de ces résultats chez d’autres populations ainsi que par un essai prospectif doit être considérée avec prudence. nous suggérons que les variations génétiques du gène CCHCR ont significativement contribué à la sensibilité aux éruptions induites par la névirapine dans une population thaïlandaise. Cependant, d’autres investigations et études fonctionnelles seront nécessaires pour identifier le ou les variants causaux et clarifier le mécanisme biologique associé à la névirapine. éruption cutanée Nos constatations appuient l’importance des GWAS dans l’identification des risques modérés courants allèles dans les études pharmacogénomiquesNous remercions les personnes qui ont participé à cette étude et tous les membres de la Division des maladies infectieuses, Département de médecine, Faculté de médecine Hôpital Ramathibodi, Université Mahidol; Bamrasnaradura Infectious Disease Institute, Ministère de la santé publique; Département de médecine préventive, Faculté de médecine, Université Srinakharinwirot; et RIKEN Centre for Genomic Medicine pour leur contribution à l’achèvement de notre étude. Soutien financier Ce travail a été soutenu par une subvention du Centre d’excellence pour les sciences de la vie et la collaboration DMSc-RIKEN pour le soutien du génotypage aux chercheurs en Thaïlande. TM, SM, SK, SS, AC, TS, MK, WC et YN ont déposé une demande de brevet aux offices de brevets de Thaïlande et du Japon sur HLA-B *, les polymorphismes dans le gène CCHCR et leurs utilisations Tous les autres auteurs ne signalent aucun potentiel Conflits Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués dans la section Remerciements