Entérovirus EV provoque des épidémies de maladies des mains, des pieds et de la bouche associées à des complications neurologiques chez les jeunes enfants Nous rapportons une éclosion de maladie neurologique associée à EV qui s’est produite de février à septembre à Perth, en Australie occidentale. maladie neurologique ont été identifiés Neuf patients% ont développé une maladie neurologique sévère; de ces patients ont développé des séquelles neurologiques à long terme Les syndromes neurologiques comprenaient la méningite aseptique, le syndrome de Guillain-Barré, la myélite transverse aiguë, l’ataxie cérébelleuse aiguë, le syndrome opso-myoclonus, l’hypertension intracrânienne bénigne et une convulsion fébrile. était un facteur majeur dans la pathogenèse de la maladie neurologique dans cette épidémie Cette découverte est en contraste avec les rapports d’épidémies EV précédentes, dans lesquelles les dommages induits par le virus de la substance grise était la cause la plus fréquente de maladie neurologique

Depuis la description initiale de l’entérovirus EV en , des foyers d’infection par ce virus se sont produits périodiquement dans le monde L’infection par VE se manifeste le plus souvent comme l’exanthème infantile connu sous le nom de «maladie des mains, des pieds et de la bouche». Une étude moléculaire de l’évolution des entérovirus humains a montré que EV et CA ont une relation génétique étroite, et, avec CA et CA, ils forment un sous-groupe génétique distinct au sein du groupe A de le genre Entérovirus de la famille Picornaviridae Malgré la relation génétique étroite entre EV et CA, EV a une propension à provoquer une maladie neurologique au cours d’une infection aiguë , une caractéristique non observée dans les infections CA Enfants & lt; Les complications neurologiques de l’infection à VE peuvent occasionnellement causer une paralysie permanente ou la mort. Plusieurs grands groupes d’âge sont particulièrement vulnérables aux formes les plus sévères de maladie neurologique associée à l’EV, notamment la méningite, l’encéphalite cérébrale et / ou cérébelleuse et la paralysie cérébrale. Des épidémies d’infection sévère à EV chez les jeunes enfants, y compris de nombreux cas d’encéphalite cérébrale mortelle, ont récemment été signalées en Asie du Sud-Est Dans ce rapport, nous documentons les caractéristiques cliniques, radiologiques et biologiques des maladies neurologiques les enfants qui se sont présentés à l’hôpital Princess Margaret pour enfants, à Perth, en Australie-Occidentale, de février à septembre, au cours d’une éclosion de MMPB à l’échelle de la communauté

Patients et méthodes

Patients et collecte de données De février à septembre, des cas de maladie neurologique associée à EV ont été identifiés à l’hôpital Princess Margaret pour enfants. Les enfants inclus dans cette étude présentaient une maladie neurologique aiguë associée à l’isolement EV des selles, du nasopharynx, des vésicules cutanées ou du LCR. et / ou séroconversion à EV dans un essai de séroneutralisation Définitions cliniques Le diagnostic neurologique de la maladie neurologique associée à EV chez chaque patient dans cette étude a été fait par un neurologue pédiatrique et a été aidé dans plusieurs cas par des preuves IRM La méningite aseptique a été définie comme une maladie cliniquement compatible avec la pléocytose du LCR & gt; Leucocytes / mL plus résultats négatifs des cultures bactériennes Le syndrome de Guillain-Barré SGB a été défini comme l’apparition rapide de polyneuropathie avec évolution caractéristique de la faiblesse motrice et une conduction nerveuse retardée. La myélite transverse aiguë était définie comme une maladie à début aigu et avec des signes cliniques de la maladie non traumatique de la substance grise et blanche de la moelle épinière sur une longue étendue verticale L’ataxie cérébelleuse aiguë a été définie comme une ataxie tronculaire aiguë, avec ou sans autres signes cérébelleux, après l’exclusion d’autres conditions qui auraient pu produire un début soudain d’ataxie Le syndrome d’Opso-myoclonus est une entité clinique distinctive caractérisée par des bouffées de mouvements oculaires irréguliers et rapides opsoclonus, myoclonus et ataxie L’hypertension intracrânienne bénigne a été définie comme un syndrome de pression intracrânienne augmentée en l’absence de lésion ou d’obstruction de l’espace. L’IRM de circulation de LCR a été réalisée pour les enfants dans les jours de t L’imagerie par résonance magnétique de Siemens a été réalisée pour les enfants dans les mois qui ont suivi l’étude initiale de l’IRM. Les séquences d’imagerie cérébrale comprenaient deux images axiales de spin-écho turbo-pondérées en T, T sagittale. Des séquences de spin-écho pondérées, des séquences FLAIR de récupération par inversion atténuée et des images pondérées en diffusion ont été obtenues chez des patients présentant des anomalies du parenchyme cérébral. L’imagerie spinale comprenait des séquences sagittales T et turbo spin-écho T, un gradient axial écho T L ‘isolement de virus à partir d’ échantillons cliniques a été tenté par l ‘utilisation de fibroblastes de poumon embryonnaire humain MRC ATCC CCL et de cellules de rhabdomyosarcome humain RD ATCC CCL Virus isolats ont été identifiés par l’ utilisation de fibroblastes pulmonaires embryonnaires humaines. microneutralisation dans des cellules RD par l’utilisation d’unités d’anticorps de lapin polyclonaux spécifiques à l’EV antisérum JS cadeau de Margery Kennett, Laboratoire national de référence pour le poliovirus [NPRL], Melbourne contre × TCID de virusSerology Dosage des anticorps spécifiques EV dans les échantillons de sérum a été réalisée par microneutralisation dans des cellules RD avec l’utilisation de phase aiguë et convalescente échantillons de sérum -éphase en dilution diluée commençant à une dilution de: contre × TCID de l’isolat F // EV ou contre l’isolat de virus de l’enfant L’isolat F // a été utilisé comme souche de référence pour cette épidémie car il avait Les cultures ont été examinées le jour même et après l’inoculation, et le critère de jugement était la dilution la plus élevée d’un échantillon de sérum qui inhibait complètement l’effet cytopathogène, comparativement aux puits témoins qui ne contenaient aucun échantillon de sérum.

Résultats

L’épidémie

Pendant la période de février à septembre, les cas de maladie neurologique associée à EV ont été identifiés à l’aide de tables d’isolement sérologique et de tests sérologiques. Les manifestations neurologiques de l’infection à EV comprenaient la méningite aseptique, le SGB, la myélite transverse aiguë, l’ataxie cérébelleuse aiguë syndrome, hypertension intracrânienne bénigne et convulsions fébriles Douze% des enfants étaient & lt; ans au moment de l’apparition de l’infection à VE

Tableau View largeTélécharger la lame Caractéristiques cliniques et virologiques des enfants atteints d’entérovirus Maladie neurologique associée à l’EVTable View largeTélécharger DiapositiveCliniques et caractéristiques virologiques des enfants atteints d’une maladie neurologique associée à l’entérovirus EV

Tableau View largeTélécharger la diapositiveNeutraliser les titres d’anticorps des enfants atteints d’une maladie neurologique associée à l’EVTable View largeTélécharger une diapositiveNeutraliser les titres d’anticorps des enfants atteints d’une maladie neurologique associée à l’EV

Manifestations cliniques de cas neurologiques: maladie prodromique et exanthème

Douze pour cent des patients atteints d’une maladie neurologique associée à l’EV présentaient une maladie prodromique pendant les jours précédant l’apparition des manifestations neurologiques. Fièvre, coryza, malaise, céphalée et diarrhée. Neuf pour cent des enfants atteints d’une maladie neurologique ont développé une éruption cutanée. leur table de maladie Un enfant avait herpangina au moment de la présentation

Manifestations cliniques de cas neurologiques: Syndromes neurologiques

Méningite aseptique Cinq enfants atteints de méningite aseptique ont été identifiés. Lors de la présentation, les enfants présentaient une éruption tronculaire, qui était pétéchiale dans les cas où le patient présentait initialement une méningite aseptique, compliquée par le développement de douleurs sévères dans la région de la méningite. L’examen clinique a révélé une paralysie flasque du bras gauche dans la distribution C-C. Tous les enfants se sont complètement rétablis dans les semaines suivant leur admission à l’hôpital. Syndrome de Gill-Barré Patient présenté des semaines après le début de la musculature progressive. une faiblesse, qui était plus marquée distalement que proximale et était associée à areflexia Les résultats des études de conduction nerveuse étaient compatibles avec une polyneuropathie démyélinisante Le patient a toujours une faiblesse résiduelle dans les deux pieds mois après le début de la maladie Patient présenté avec un développement rapide de faiblesse musculaire symétrique et une protease CSF nettement élevée niveau ein; elle a également été considérée comme ayant développé un SGB, bien que le diagnostic n’ait pas été formellement établi par des études de conduction nerveuse. Le patient a retrouvé graduellement la force des épaules et des membres supérieurs; Elle a été renvoyée de l’hôpital plusieurs semaines après le début de la maladie. Huit mois plus tard, elle a complètement repris sa fonction neurologique. Myélite transverse aiguë Patiente présentant une température de fièvre, ° C et une paralysie flasque rapide sur h qui touchait tous les membres. apparition d’une maladie montrant une anomalie diffuse du signal en forme de flamme centrée dans les colonnes dorsales de la moelle cervicale A associée à une légère expansion du cordon de C à T figure B Les anomalies apparaissant à l’IRM étaient compatibles avec une myélite transverse aiguë. une certaine fonction musculaire par mois, et à l’année il avait encore quadriparésie spastique asymétrique suivi IRM effectué au mois a montré une gliose résiduelle minime de la moelle épinière cervicale, sans cavitation ou atrophie données non montrées

Figure Vue largeTélécharger l’IRM d’un nourrisson de sexe masculin âgé de neuf mois avec une maladie neurologique associée à un entérovirus A, IRM à gradient pondéré écho de T réalisé quelques jours après l’apparition de la myélite transverse aiguë, montrant une lésion du signal élevée centrée dans la colonne dorsale blanche de la moelle cervicale B, Midsagittal turbo spin-écho IRM pondérée en T effectuée au cours du même examen que dans A, montrant une lésion de C à T flèches avec une légère expansion du cordonFigure View largeTélécharger l’IRM d’un patient de sexe masculin âgé de -month avec une maladie neurologique associée à un entérovirus A, IRM à gradient pondéré par écho de T effectuée quelques jours après l’apparition de la myélite transverse aiguë, montrant une lésion du signal élevée centrée dans la colonne dorsale. Matière blanche du cordon cervical B, Midsagittal turbo spin-echo T IRM pondérée au cours du même examen que dans A, montrant une lésion de flèches C à T avec une légère expansion du cordon Patient présenté avec fièvre température, ° C et flasque symétrique Une étude par IRM réalisée quelques jours après le début de la maladie a montré une lésion diffuse de la moelle épinière inférieure dans toute la moelle épinière jusqu’au niveau de la figure A, avec un gonflement de la moelle cervicale et de la moelle épinière. rehaussement périphérique mal défini à la marge de la lésion L’IRM de suivi à mois a montré une myélomalacie atrophique de la médullaire à T figure B, qui était compatible avec une myélite transverse aiguë sévère avec atteinte du tronc cérébral inférieur. Le patient reste tétraplégique et dépend du année après l’admission à l’hôpital

Figure Vue largeTéléchargement de l’IRM d’une patiente âgée de neuf mois atteinte d’une maladie neurologique associée à un entérovirus A, écho de spin turbo médiosagittal IRM pondéré en T effectué quelques jours après l’apparition de la myélite transverse aiguë, montrant une lésion de haut signal de la flèche médullaire aux pointes de flèche de la moelle épinière au niveau de T hors vue, avec dilatation diffuse du cordon B, Midsagittal turbo spin-écho IRM pondérée en T effectuée des mois après le début de la myélite transverse aiguë, montrant une atrophie de la moelle épinière et de la moelle épinière A, échographie de pondération T pondérée par le T Midsagittal spin-écho Midsagittal spin-écho M-sagitté fait des jours après le début de la myélite transverse aiguë, montrant une lésion de haut signal de la T myélomalacie. midmedulla flèche aux pointes de flèche de la moelle épinière au niveau de T hors de vue, avec expansion diffuse de la corde B, Midsagittal turbo spin-écho T IRM pondéré en T fait des mois après la réponse t de myélite transverse aiguë, montrant une atrophie de la moelle épinière et de la moelle épinière à T myélomalacie Ataxie cérébelleuse aiguë Patient présentant une ataxie tronculaire, des signes cérébelleux bilatéraux et une perte de la parole; elle a eu des preuves de compréhension intacte Une étude d’IRM faite jours après le début de la maladie a montré un gonflement du côlon droit et des anomalies corticales, avec un signal accru sur l’imagerie pondérée T et un œdème cytotoxique de faible intensité sur l’imagerie pondérée en diffusion. L’IRM de suivi effectuée au bout de plusieurs mois a montré une résolution du gonflement du cervelet et de l’œdème cytotoxique, avec des changements persistants du signal de bas grade dans le cortex cérébelleux, ce qui concorde avec les données sur la gliose post-inflammatoire. montré

Figure Vue largeTéléchargement de l’IRM d’une jeune fille âgée d’une maladie neurologique associée à un entérovirus A, Recouvrement d’inversion coronaire atténuée par fluide IRM du cervelet effectué quelques jours après le début de l’ataxie cérébelleuse aiguë et du mutisme, montrant une lésion diffuse de haut signal confiné à la matière grise corticale de l’hémisphère cérébelleux droit La matière blanche et le cerveau supratentoriel sont épargnés B, image pondérée par diffusion axiale du cervelet réalisée lors du même examen qu’en A, montrant un œdème cytotoxique confiné à la matière grise corticaleFigure View largeTélécharger slideMRI d’une patiente âgée d’une maladie neurologique associée à un entérovirus A, récupération par inversion coronaire atténuée par fluide IRM du cervelet réalisée quelques jours après le début de l’ataxie cérébelleuse aiguë et du mutisme, montrant une lésion diffuse de haut signal confinée à la corticale matière grise de l’hémisphère cérébelleux droit La matière blanche et le cerveau supratentoriel sont épargnés B, Axial image pondérée par la diffusion du cervelet réalisée lors du même examen que dans A, montrant un œdème cytotoxique confiné à la matière grise corticalePatient également présenté avec ataxie tronculaire, troubles de l’élocution, et tremblement intentionnel bilatéral, mais il a récupéré complètement en quelques jours La maladie était accompagnée HFMD Une étude d’IRM réalisée quelques jours après l’admission suggérait un léger gonflement du cervelet diffus avec effacement des données du quatrième ventricule non montré. Syndrome d’Oso-myoclonus Patient présentant un syndrome opso-myoclonus semaines après le développement de HFMD Bien que la maladie neurologique du patient ait répondu aux corticostéroïdes, elle est restée dépendante des stéroïdes année après le début de la maladieAutres syndromes neurologiques Patient présenté après avoir eu une seule crise généralisée; La patiente s’est complètement rétablie et aucune séquelle neurologique n’a été identifiée au cours du suivi. Patiente présentant de la fièvre, ° C, des abducens bilatéraux et des disques optiques flous. Elle était incapable de marcher sans assistance. scan révélait un œdème généralisé des données cérébrales non montrées Diplopia résolue après quelques jours, mais les marges des disques optiques restaient floues les jours suivants La démarche du patient restait légèrement instable pendant plusieurs jours et elle était sortie plusieurs jours après le début de la maladie.

Caractéristiques du laboratoire

Isolement et identification du virus Vingt-quatre isolats d’entérovirus ont été retrouvés chez des enfants qui se sont présentés à l’hôpital Princess Margaret pour enfants atteints de maladies neurologiques aiguës au cours de la flambée HFMD Vingt-deux isolats d’entérovirus obtenus chez ces enfants ont été identifiés par EV. De plus, le type d’échovirus a été isolé à partir de l’échantillon de selles d’une jeune fille ayant une ataxie cérébelleuse aiguë, et le type d’échovirus a été isolé dans les selles d’un garçon âgé de méningite aseptique. Sérum Phase aiguë et phase convalescente des échantillons de cas de maladie neurologique associée à EV ont été examinés pour l’anticorps spécifique EV au moyen d’une table de séroneutralisation sérologique L’analyse sérologique avec la souche prototype épidémique F // a révélé la présence d’anticorps neutralisants spécifiques EV en% du sérum de phase aiguë échantillons titres,: -: et% des titres des échantillons de sérum en phase de convalescence,: -:, L’échec à dete Dans ces cas, les tests de séroneutralisation ont été répétés avec l’utilisation de l’EV propre à chaque enfant. Isoler Deux enfants patients et produire des anticorps contre leurs propres souches de virus Cependant, la patiente n’a produit aucun anticorps neutralisant, ni à la souche de référence épidémique ni à son propre virus.

Discussion

Bien que la présentation clinique de la maladie neurologique aiguë dans l’épidémie de Perth ait été similaire à celle observée dans les épidémies précédentes [-,,], les mécanismes immunopathologiques, plutôt que la maladie de la substance grise primaire, semblaient être responsable de nombreux cas de maladie neurologique dans notre cohorteLe tropisme de VE pour la moelle épinière et la substance grise du tronc cérébral est bien établi [,,] Dans notre étude, le patient a développé une ataxie cérébelleuse aiguë et un mutisme. Le mutisme cérébelleux est un syndrome transitoire rare de pathogenèse inconnue, le plus souvent associé au traumatisme causé par l’ablation chirurgicale des tumeurs cérébelleuses médianes. notre connaissance, c’est le premier cas de mutisme cérébelleux associé à une infection à entérovirus contrairement à la maladie de la substance grise, Le rôle des mécanismes immunopathologiques dans la pathogenèse de la maladie neurologique associée à l’EV a été mal documenté. Les patients présentaient un début aigu de paralysie flasque symétrique et des taux élevés de protéines du LCR et étaient considérés comme ayant développé un SGB après une infection aiguë. GBS a été établi par la démonstration de la conduction du signal retardée dans les nerfs périphériques GBS a été attribué à EV dans le passé , bien que son diagnostic chez ces patients était basé sur la démonstration de paralysie symétrique et des niveaux élevés de protéine CSF seule sont également présents dans certains cas de poliomyélite paralytique aiguë Syndrome opso-myoclonien développé par le patient des semaines après le début de la maladie de HFMD On pense que le syndrome d’Opso-myoclonus est une maladie auto-immune résultant d’une lésion du noyau denté du cervelet. été lié à une infection à entérovirus , à notre connaissance, il n’a pas été associé Les étiologies d’une étiologie auto-immune du syndrome opso-myoclonique chez le patient comprenaient l’apparition tardive du syndrome opso-myoclonus par rapport à la HFMD, le titre élevé des anticorps EV au début de la maladie neurologique et la réactivité de la maladie. Cependant, les données de l’IRM étaient compatibles avec la myélite aiguë nécrosante, une maladie sévère de la moelle épinière caractérisée par une nécrose de la substance grise et blanche, la plus marquée dans les zones d’infiltration lymphocytaire périvasculaire [, Il a été suggéré que la vascularite des petits vaisseaux médiée par les cytokines est le mécanisme principal dans la pathogenèse de cette maladie Cette enfant a développé une nécrose étendue de la colonne vertébrale et de la moelle épinière qui l’a laissée quadriplégique et dépendante du ventilateur epilepsie. EV a été isolé du LCR au moment de la maladie aiguë; Ceci suggère que le virus a joué un rôle direct dans la pathogenèse de sa maladie. Le patient semble développer une myélite nécrosante plus légère que celle du patient. Cerebrite due à l’EV n’a pas été démontrée à l’autopsie être principalement des convulsions fébriles Un enfant de notre étude présentait une crise généralisée associée à une fièvre, à ° C et à l’herpangine. Elle était considérée comme ayant eu des convulsions fébriles lors d’une infection aiguë par le VE et une guérison complète. La patiente a développé une hypertension intracrânienne bénigne lors d’une infection aiguë à VE. L’hypertension intracrânienne bénigne n’a jamais été associée à une infection aiguë à VE, bien qu’elle ait été décrite en association avec une infection aiguë par le virus Coxsackie B Il n’y a actuellement aucun antiviral efficace L’immunoglobuline intraveineuse IVIG a été administrée aux enfants de notre étude sans bénéfice appréciable, malgré la présence d’un anticorps neutralisant à faible titre de EV dans cette préparation P McMinn et I Stratov, observation non publiée Un rapport détaillant le traitement de L’immunoglobuline intraveineuse prouvée par culture a montré que l’IgIV est peu bénéfique dans la prise en charge de cette maladie. En outre, le nouvel agent antipicornavirus pleconaril ViroPharma, qui a une forte activité inhibitrice contre la plupart des souches d’entérovirus en culture cellulaire, a Pevear, ViroPharma, communication personnelleEn raison de l’absence de traitement efficace de la maladie neurologique associée à l’EV et d’une augmentation inquiétante de l’ampleur et de la gravité de l’EV épidémies dans la région Asie-Pacifique ces dernières années, un important effort de recherche devrait être sed sur le développement d’un vaccin contre l’infection EV

Remerciements

Nous remercions Mme Margery Kennett NPRL, Laboratoire de Référence des Maladies Infectieuses Victoriennes, Melbourne, pour la fourniture de cellules RD et d’antisérum EV polyclonal de lapin JS Nous remercions également Katie Lindsay et Margaret Laasonen, pour leur expertise dans les cultures cellulaires