Les infections des cathéters veineux centraux associées au biofilm de Candida constituent un problème thérapeutique difficile Les récentes études in vitro et in vivo de la structure, de la formation, de la pathogenèse et du traitement justifient de nouvelles approches de prise en charge de ces infections tenace silagracipla.nets

biofilm, caspofungin, micafungin, échinocandin, anidulafunginNous fournissons un aperçu des biofilms microbiens, y compris un résumé des données in vitro et in vivo, les défis auxquels nous sommes confrontés dans le traitement des infections associées aux biofilms, et les approches de la gestion des biofilms. biologie des biofilms, Ghannoum et ses collègues ont développé plusieurs modèles de biofilms Candida et Fusarium in vitro et in vivo, y compris des modèles de cathéter, kératite et dentaire

QU’EST-CE QU’UN BIOFILM

Les biofilms sont organisés, des communautés microbiennes complexes, enfermées dans une matrice de substance exopolymère attachée à la muqueuse, plastique ou autre surface Ils forment une structure complexe-dimensionnelle avec hétérogénéité spatiale, qui est pensé pour faciliter l’afflux de nutriments, l’élimination des Ces infections associées au dispositif biofilm ont un impact significatif sur la gestion des patients et l’économie des soins de santé, car une fois qu’une infection par biofilm est établie, elle devient plus difficile à traiter, entraînant des séjours plus longs à l’hôpital et des coûts accrus Avoir un biofilm sur un dispositif à demeure peut conduire non seulement à une infection, mais aussi à une fonctionnalité altérée du dispositif Dans cet article, nous nous concentrons sur les infections associées aux biofilms des cathéters vasculaires car ce sont les dispositifs médicaux les plus couramment insérés; Environ un million de CVC de cathéters veineux centraux sont insérés annuellement aux États-Unis. De plus, les maladies liées au CVC Candida sont responsables de près de% des infections sanguines avec une mortalité attribuable comprise entre environ% et%. un certain nombre de sources comprenant la peau, le moyeu contaminé, le dispositif et les perfusions, tels que les fluides et les médicaments. Il est également possible d’ensemencer ces cathéters par dissémination hématogène Quelle que soit la source, ces organismes peuvent proliférer soit du côté intraluminal du CVC ou sur la surface extraluminale À cet égard, environ% des infections associées au CVC sont intraluminales.

COMMENT LES BIOFILMS DE CANDIDA SE FORMENT-ILS?

Différentes techniques microscopiques sont utilisées pour déterminer l’ultrastructure des biofilms de Candida et définir les différentes étapes de la formation du biofilm [,,] Microscopie électronique à balayage L’analyse MEB démontre que ce biofilm est composé de levures et d’hyphes, le premier constituant une couche basale la structure du biofilm au substrat Une matrice extracellulaire couvre la structure multidimensionnelle entière La microscopie temporelle par fluorescence révèle que la formation du biofilm de Candida passe par différentes phases: les premières heures, les heures intermédiaires et les biofilms matures – les heuresLa microscopie confocale montre que les cellules dans un biofilm sont métaboliquement actifs Une formation de biofilm réel a été observée en utilisant la photographie time-lapse de pointe Cette approche démontre clairement que les biofilms de Candida se forment très rapidement en une structure épaisse et atteignent une phase mature en quelques heures. éléments fongiques commencent à se détacher du biofilm, dispersant g et déménager vers d’autres endroits pour commencer à établir un nouveau site d’infection

QUELS AGENTS ANTIFONGIQUES SONT EFFICACES CONTRE LES BIOFILMS DE CANDIDA

Parce que la résistance antifongique est une caractéristique des biofilms Candida, nous et d’autres avons évalué si les agents antifongiques disponibles sont efficaces contre ces structures Ces études démontrent que les triazoles antifongiques et le désoxycholate conventionnel amphotéricine B sont inefficaces contre les biofilms de Candida En revanche, les échinocandines et les lipides Plus précisément, l’amphotéricine B liposomale avait une concentration inhibitrice minimale de μg / mL et de μg / mL contre les cellules planctoniques et celles cultivées en biofilm, respectivement. Notamment, la nystatine liposomique n’a pas inhibé les biofilms, ce qui indique que l’activité antibiofilm observée des formulations lipidiques de l’amphotéricine B n’est pas simplement due à l’incorporation d’un agent antifongique dans une formulation lipidique. Des études in vitro ont également montré que les échinocandines, la caspofongine et l’anidulafungine sont efficaces contre les biofilms de Candida. Miceli et al ont découvert que la caspofungine, contrairement à la micafungine, a un effet paradoxal contre les biofilms de Candida. Leurs données montrent que la caspofungine possède une activité antibiofilm puissante à de faibles concentrations mais que l’effet est réduit avec des concentrations croissantes bien que l’anidulafungine soit efficace , il y avait une tendance de diminution de l’activité antibiofilm avec une augmentation de la concentration de médicament

MECANISME DE RESISTANCE

Ces études ont montré que l’incapacité du fluconazole à pénétrer la matrice du biofilm n’est pas responsable du manque d’activité de ce médicament. Une étude de Mukherjee et al. ont montré que les mécanismes sous-jacents sont dépendants de la phase, les pompes d’efflux étant opérationnelles à un stade précoce tandis que l’altération des niveaux de stérols confère une résistance aux phases intermédiaire et mature.

ACTIVITÉ D’AGENTS ANTIFONGIQUES CONTRE LES BIOFILMS DE CANDIDA IN VIVO

Pour étudier la capacité des agents antifongiques à traiter les infections biofilms in vivo, nous avons développé des modèles de lapin de Candida albicans biofilm Les modèles développés ont été utilisés pour évaluer la capacité de différents agents antifongiques représentatifs triazoles, amphotéricine B liposomale, et échinocandines Schinabeck et Al a montré que les CVC traités avec de l’amphotéricine B liposomale donnaient des unités CFU formant des colonies, ce qui était significatif par rapport aux témoins non traités P & lt; et le groupe traité par le fluconazole P = Bien que le traitement par fluconazole ait tendance à avoir des UFC plus faibles que les témoins non traités, il n’y avait aucune différence entre les deux groupes. alors que le groupe liposomal amphotéricine B a été pratiquement effacé Ces résultats suggèrent une stratégie de traitement possible pour la récupération réussie de cathéters infectés par des biofilms de C. albicans Une efficacité similaire n’a pas été démontrée pour le complexe lipidique de l’amphotéricine B. , mg, et mg de micafungine comme solution de verrouillage pour traiter les biofilms formés sur des cathéters insérés Cette étude a montré que la micafungine présente une activité antibiofilm dépendante de la concentration où une plus grande inhibition est observée avec l’augmentation du niveau de médicament. recevoir l’examen SEM de la solution de verrouillage -mg des CVC traités et non traités ont montré que tandis que les segments de cathéter non traités abritaient un biofilm épais, le traitement de la micafungine a conduit à l’abrogation de la croissance du biofilm. Des preuves de l’activité antibiofilm micafungine contre les biofilms de C. albicans in vivo ont été fournies par le laboratoire de Ghannoum et ses collègues. En résumé, des blastoconidies de C. albicans ont été ajoutées au substrat d’élastomère de silicone et ont permis de former des biofilms pendant des heures, après quoi les agents antifongiques à μg / mL ont été ajoutés. En revanche, les biofilms traités à la micafungine n’ont pas progressé et leur croissance a été interrompue. En outre, les hyphes dans les biofilms traités à la micafungine ont éclaté à leur extrémité puis à l’extrusion. du matériel cellulaire cytoplasmique En revanche, la grippe Les biofilms de traitement au conazole ont continué de croître, quoique dans une moindre mesure que les témoins non traités.

LES DÉFIS MÉDICAUX DES BIOFILMS DE CANDIDA

Bien que des progrès significatifs aient été réalisés dans la compréhension de la biologie des biofilms de Candida au cours de la dernière décennie, un certain nombre de défis subsistent, y compris la disponibilité d’une méthode de référence pour déterminer la sensibilité antimicrobienne des biofilms; les obstacles réglementaires à la conduite d’un essai clinique pour évaluer l’efficacité de nouveaux agents contre les infections associées au biofilm; et stratégies définies pour gérer les patients avec des infections associées au biofilm, en particulier les CVCs Bien qu’un certain nombre de méthodes publiées aient été développées pour déterminer la sensibilité des microorganismes, une méthode de référence manque à ce jour Disponibilité d’une telle méthode est critique et pourrait être utile pour le développement De plus, la disponibilité des données générées à l’aide d’une méthode normalisée pour déterminer la sensibilité au biofilm facilitera le processus de réglementation pour l’approbation des médicaments antibiofilm. À cette fin, les normes cliniques et de laboratoire L’Institut a discuté de la nécessité et de la faisabilité d’une telle méthode de référence. Cette discussion a mis en évidence la controverse entourant le développement de cette méthode, certains participants soulignant les difficultés de développer une telle méthode en raison de la complexité de la structure du biofilm. f les éléments fongiques hétérogènes des levures et des hyphes En revanche, d’autres participants ont appuyé le concept, tout en admettant que la version de la méthode élaborée «ne sera pas parfaite, mais utile». Par conséquent, une proposition a été soumise au Consensus Microbiology Committee de CLSI pour approbation

APPROCHES DE GESTION DES INFECTIONS BIOFILM DE CANDIDA

Recommandations pour la gestion de la fongémie CVC sont décrites dans les lignes directrices par la Société européenne de microbiologie clinique et les maladies infectieuses et la Société américaine des maladies infectieuses En plus de la thérapie antifongique systémique, les recommandations actuelles pour la candidémie CVC préconisent le retrait des CVC chez les patients non neutropéniques Cette stratégie reflète la ténacité des biofilms de Candida pour les interventions médicales. Pour les patients chez qui le CVC ne peut être enlevé ou remplacé en toute sécurité, un traitement de blocage antifongique a été utilisé dans un nombre limité de cas Pour la gestion des biofilms de Candida, il est suggéré d’utiliser un traitement antifongique en complément du traitement antifongique systémique Bien qu’il y ait eu des patients traités avec un écluse à l’aide d’échinocandine, il n’existe pas de méthode standardisée. études et des systèmes animaux Cependant, pas de recommandation formelle Au lieu de cela, une étude prospective de la thérapie par éhinocandine et un traitement antifongique systémique pour éradiquer le biofilm de Candida chez les patients atteints de candidémie chez qui un CVC ne peut être enlevé ou remplacé sans danger est justifiée par les progrès réalisés dans la compréhension de l’antifongique. activité des biofilms de Candida, les échinocandines peuvent apparaître comme de nouveaux agents d’intervention médicale au lieu de l’élimination des CVC dans les cas où le sevrage n’est pas réalisable Cette utilisation élargie des échinocandines justifie un essai clinique dans des populations sélectionnées

Remarques

Remerciements TJW est un érudit de la Fondation Henry Schueler et un érudit des maladies infectieuses pédiatriques de la Fondation Sharp famille, et reçoit le soutien de la Fondation Save Our Sick Kids AK a été soutenu par un – Prix de la Société européenne pour les maladies infectieuses pédiatriques apparaît dans le supplément « Advances and New Directions for Echinocandins », parrainé par Astellas Pharma Global Development, conflits d’intérêts IncPotential MG sert de locuteur pour Astellas et Pfizer, et a reçu des contrats de service d’Astellas et le financement de Merck TJW a reçu Subventions de recherche pour pharmacothérapeutiques antimicrobiennes expérimentales et cliniques de Astellas, Novartis, Merck, ContraFect, Pfizer et Cubist, et a servi de consultant à Astellas, ContraFect, Drais, iCo, Novartis, Pfizer, Methylgene, SigmaTau, et Trius Tous les autres auteurs signaler aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis l’ICMJE Formulaire de divulgation des conflits d’intérêts potentiels Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués