Le retard de croissance est commun chez les jeunes enfants dans les pays en développement et associé à une augmentation de la morbidité, des retards de développement et de la mortalité. Sa pathogenèse complexe implique une mauvaise nutrition intra-utérine et postnatale, une exposition aux microbes et les conséquences métaboliques des infections répétées. et la fonction joue probablement un rôle important dans ce résultat, particulièrement dans les premiers mois de la vie, et sert de précurseur aux interactions ultérieures de l’infection et de la malnutrition. Cependant, l’absence de critères diagnostiques cliniques validés limite la capacité à étudier son rôle, identifier les facteurs causatifs et déterminer les interventions rentables Cette revue aborde ces questions à travers une approche historique, et fournit des recommandations pour définir et valider un diagnostic clinique fonctionnel et pour guider la recherche critique dans ce domaine afin de procéder efficacement. peut exclure ou m itigérer le cercle vicieux défavorable ultérieur de la malnutrition et de l’infection

biomarqueurs, pays en développement, entéropathie, malabsorption, retard de croissanceLe développement de dispositifs de biopsie intestinale il y a plus d’un demi-siècle, comme la biopsie de Crosby-Kugler , a permis de prélever des échantillons de muqueuse intestinale chez des individus vivants. [1] « Entéropathie tropicale », c’est-à-dire que la jéjunite a été identifiée lorsque des biopsies jéjunales d’adultes asymptomatiques en Asie du Sud ont montré une morphologie de villosités foliaires, un émoussement des villosités et une inflammation des muqueuses , Les expatriés étudiés dans les pays en voie de développement avaient des changements similaires dans leurs petits intestins, parfois avec une consistance des selles altérée ou une fréquence accrue, et une perte de poids, mais pas de maladie facilement profilée Ces constatations et symptômes résolus après le rapatriement Inversement, le petit-arc La morphologie des Sud-Asiatiques asymptomatiques qui ont déménagé à New York ressemblait au modèle occidental Prises ensemble, ces données suggéraient que l’entéropathie était une réponse réversible aux conditions environnementales propres à la région «tropicale» et formait la base d’un autre descripteur » Une diminution de la surface des cellules épithéliales intestinales matures pourrait réduire l’absorption des nutriments. En effet, lorsque des expatriés souffrant d’entéropathie ont été étudiés, une fonction intestinale modérément réduite a été observée, comme l’absorption de divers hydrates de carbone, graisses, et la vitamine B [,,] Cette constellation a donc reçu un autre nom, « malabsorption subclinique ». Elle a été arbitrairement distinguée de la sprue tropicale par l’ampleur du changement, avec des réductions beaucoup plus grandes des rapports villosités / hauteur dans la sprue tropicale. les signes et les symptômes qui ont souvent répondu à l’acide folique et / ou à large spectre En outre, avant le sud de l’Inde, la sprue tropicale était présente dans les grappes épidémiques, ce qui suggère une étiologie infectieuse . Cependant, bien que de telles épidémies aient disparu, l’entéropathie tropicale et la Nous connaissons étonnamment peu de choses sur la structure et la fonction intestinales des enfants dans les pays en développement. L’intestin grêle des fœtus morts-nés ou des nourrissons décédés pendant la période périnatale a des villosités longues, délicates, mais normales. Les bébés plus âgés sont plus plats et présentent une altération des villosités, ce qui indique la nature acquise des altérations villositaires et le rôle probable des expositions environnementales postnatales à des facteurs non encore identifiés. La réduction de la surface muqueuse et la détérioration de la bordure épithéliale pourraient nuire à l’absorption des nutriments. à la malnutrition, un processus qui est lui-même associé à des anomalies de la muqueuse liens Les changements fonctionnels précoces pourraient servir de prélude et être exacerbés par de multiples facteurs de malnutrition, notamment une mauvaise alimentation due à la pauvreté et à l’insécurité alimentaire, et des infections par des agents pathogènes entériques spécifiques. Le retard de croissance est associé à une augmentation de la morbidité, des retards de développement et un excès de risque de mortalité associé aux infections L’entéropathie acquise et ses défauts fonctionnels associés pourraient jouer un rôle important dans l’évolution de cette maladie. Ces différentes observations nous obligent à nous concentrer sur la fonction de l’intestin de l’enfant comme déterminant de la santé individuelle et de la population. Une définition de cas utilisable de la lésion intestinale sous-jacente est essentielle pour confirmer ou réfuter ce lien potentiel et, espérons-le conséquences lorsque l’association est établie

Évaluation de la fonction intestinale chez les jeunes enfants

Par conséquent, leurs concentrations relatives dans l’urine et la quantité absolue de mannitol, respectivement, mesurent la perméabilité intestinale et la capacité d’absorption de l’intestin grêle. Augmentation du rapport lactulose / mannitol L: M par rapport au lactate et au mannitol Des valeurs de référence saines chez les enfants asymptomatiques et les enfants atteints de diarrhée sont courantes en Afrique , en Asie et en Amérique du Sud En utilisant une variante du test L: M dans lequel le rhamnose est substitué au mannitol, la perméabilité intestinale est anormale. en% d’un groupe d’enfants autochtones australiens sans diarrhée, mais exposés à des risques environnementaux semblables à ceux des pays en développement – comparativement à aucun groupe d’enfants témoins non autochtones Les résultats, bien que compromis par l’absence de contrôles locaux appropriés, sont compatibles avec de nombreux autres rapports Par exemple, les chercheurs ont trouvé une relation inverse entre L: M et taille-pour-âge dans l’asymptom Les enfants gambiens atic – ans , et les gains en longueur d’intervalle chez les nourrissons gambiens de la semaine précédente Cependant, comme c’est souvent le cas, d’autres études n’ont pas réussi à trouver des associations similaires anal. manque de standardisation méthodologique, différences dans les critères de sélection inclusion ou exclusion des bébés allaités, si les sujets sont à jeun ou non, dose de sucres administrés, quel échantillon est prélevé, quelles méthodes de dosage sont utilisées, et même comment les résultats sont rapportés arithmétiques vs géométriques La contamination microbienne de l’eau et des aliments, la prolifération microbienne dans l’intestin grêle proximal, l’exposition constante à des composants bactériens tels que l’endotoxine, ou l’ingestion d’autres contaminants organiques ou inorganiques immunologiquement actifs ou toxiques, ont suscité de nombreuses spéculations. l’eau ou la nourriture Malheureusement, tout cela reste spéculatif, et une stratégie rationnelle pour empêcher le fonctionnement Une autre mesure de remplacement potentielle de la fonction muqueuse globale est la concentration plasmatique de citrulline, qui semble refléter la masse et la fonction des entérocytes En tant qu’acide aminé non protéique présent dans l’alimentation, les taux sanguins de citrulline dépendent de la synthèse de novo par voie proximale. Il est réduit dans l’intestin court, l’immunodéficience acquise, et les syndromes d’atrophie villositaire, qui ont tous diminué la surface des cellules épithéliales. La hausse de la citrulline après une dose orale d’un précurseur, l’alanine-glutamine dipeptide, est une autre méthode d’évaluation proposée. Les niveaux de citrulline et la production de citrulline à partir de précurseurs ont été examinés de manière critique comme marqueurs de l’EED , mais une analyse de leur utilité pour refléter la surface et la fonction épithéliales réduites est justifiée.Analyse morphométrique et immunohistochimique des biopsies intestinales chez les enfants gambiens, dont la plupart étaient mal nourris et avaient la diarrhée, sugge De manière spécifique, on a observé une augmentation des cellules T intra-épithéliales CDγδ et des lymphocytes T CD et CD lamina propria et une diminution des cellules régulatrices CDT, ainsi qu’une atrophie des villosités et une hyperplasie des cryptes. Ces altérations étaient accompagnées de augmentation de l’expression de cytokines pro-inflammatoires telles que TNF-α et interféron gamma IFN-γ et diminution des taux de cytokines régulatrices comme le facteur de croissance transformant bêta TGF-β Avec la dégradation de la malnutrition, la densité cellulaire des TGF-β diminue d’un environnement réglementaire à un environnement pro-inflammatoire, évalué comme le rapport entre l’interleukine / TGF-β et le TNF-α / IFN-γ, qui diminuait de: à & lt ;: Les enfants les plus malnutris avaient le profil le plus pro-inflammatoire Bien que les lymphocytes T et l’épithélium cryptique montré un phénotype « activé » CD et / ou HLA-DR, la cause est restée inconnue Les cellules B de mucosités et les plasmocytes plasmecanadamines ont également augmenté, mais comme la malnutrition a empiré Remarquablement, presque toutes nos connaissances sur les changements inflammatoires de la muqueuse chez les enfants atteints d’EED proviennent de ces études d’enfants gambiens d’il y a environ un an, avant que de nombreux nouveaux outils d’investigation ne soient disponibles. On ne sait pas si ou non une inflammation entraîne directement un dysfonctionnement des muqueuses et contribue à des déficits nutritionnels, comme dans la maladie intestinale inflammatoire, ou est une réponse à la translocation microbienne et antigénique à travers la barrière muqueuse secondaire à une perméabilité accrue. des organismes nuisibles potentiellement nuisibles ou des signaux inflammatoires dérivés de microbes qui deviennent finalement excessifs, avec des conséquences négatives manifestées par des défenses de l’hôte réduites et de mauvaises réponses aux vaccins oraux et, bien sûr, le retard de croissance. les enfants ne peuvent pas être gouvernés ou t à l’heure actuelle

Le défi du diagnostic de l’EED

Aucun biomarqueur actuellement connu n’indique de manière fiable la présence de déficits intestinaux fonctionnels précoces contribuant à un retard de croissance précoce. De même, il n’existe aucune preuve claire des causes de l’EED qui précèdent une malnutrition significative, lorsque l’incidence d’une infection entérique a des effets connus sur la structure intestinale. La fonction augmente Pour établir les critères diagnostiques, il sera nécessaire, dès la naissance, et en série, d’évaluer les paramètres de fonction et de blessure soigneusement choisis. Ils comprennent l’évaluation de la fonction d’absorption, la perméabilité muqueuse, l’inflammation et l’activation immunitaire. été discuté ci-dessus; Comment évaluer l’inflammation et l’activation immunitaire? La calprotectine, une protéine stable liant le calcium et le zinc produite par les neutrophiles et les monocytes, peut être un bon marqueur de l’inflammation dans l’EED, car elle est présente dans les selles à forte concentration dans les maladies inflammatoires de l’intestin. ] Comme exemple récent de cette approche pour EED, l’inflammation intestinale chez les jeunes enfants a été évaluée en combinant la mesure des biomarqueurs α-antitrypsine, myéloperoxydase et néoptérine dans un score composite d’activité de la maladie Signaux supplémentaires initiés par microbien ou antigène la translocation peut être indirectement mesurée comme le niveau de cytokines circulantes , ou des anticorps qui reconnaissent et neutralisent l’antigène central du lipopolysaccharide LPS ou les taux sériques de protéine liant le LPS LBP, une protéine de phase aiguë dérivée des hépatocytes synthétisée en concentration en réponse à une stimulation microbienne ou LPS L’activation immunitaire a été évaluée par dosage de la néoptérine ein produit par des macrophages stimulés par IFN-y servant de marqueur d’activation de l’immunité cellulaire, ou de CD soluble circulante, une protéine sécrétée dérivée de monocytes / macrophages lorsque le ligand de surface cellulaire lie le LPS Bien que de tels tests semblent réalisables, Les concerts sont susceptibles de fournir des informations pertinentes, d’autres paramètres, non encore identifiés, pourraient s’avérer plus utiles par la suite. Ce domaine de recherche reste un sujet passionnant susceptible d’évoluer rapidement au fur et à mesure qu’une attention accrue lui est accordée. L’évaluation postnatale est essentielle, étant donné que près du tiers des retards de croissance précoce sont attribuables au retard de croissance intra-utérin et aux facteurs postnatals précoces En plus d’établir le statut de référence, des évaluations en série seront nécessaires pour déterminer les paramètres les plus probables. ensemble peut mieux prédire le retard de croissance subséquent Pour cette raison, les tests à utiliser devront b Etre réalisable chez les très jeunes et acceptables pour les parents ou tuteurs, en plus d’être sensible et spécifique pour la raison pour laquelle ils sont sélectionnés Chaque test a des contraintes de sensibilité, spécificité et reproductibilité, la nature de l’échantillon requis et la simplicité du dosage; cependant, la standardisation de la méthodologie pour la performance, la collecte des échantillons et la détection diminuera la variabilité inhérente des tests et les différences individuelles de résultats. La miniaturisation des tests pour réduire le volume de sang requis et l’utilisation créative des tests respiratoires , bien que simples en théorie, sont difficiles dans la pratique pour assurer des collections complètes

Biomarqueurs de tableau pour évaluer la dysfonction entérique environnementale Catégorie Biomarqueurs Absorption intestinale et perméabilité muqueuse D-xylose, mannitol ou rhamnose; absorption de lactulose paracellulaire; fuite d’α-anti-trypsine dans la lumière intestinale Masse et fonction des entérocytes Plasma citrulline et / ou conversion de l’alanyl-glutamine en citrulline, test de tolérance au lactose comme marqueur des lésions de la bordure en brosse Inflammation Plasma cytokines, calprotectine, myéloperoxydase ou lactoferrine translocation microbienne et activation immunitaire selles néoptérine, anticorps anti-LPS plasmatique et / ou protéine de liaison au LPS, CD soluble circulante Catégorie Biomarqueurs Absorption intestinale et perméabilité muqueuse D-xylose, mannitol ou absorption du rhamnose; absorption de lactulose paracellulaire; fuite d’α-anti-trypsine dans la lumière intestinale Masse et fonction des entérocytes Plasma citrulline et / ou conversion de l’alanyl-glutamine en citrulline, test de tolérance au lactose comme marqueur des lésions de la bordure en brosse Inflammation Plasma cytokines, calprotectine, myéloperoxydase ou lactoferrine translocation microbienne et activation immunitaire Sécrétion de néoptérine, anticorps anti-LPS plasmatique et / ou protéine de liaison LPS, CD soluble circulante Abréviation: LPS, lipopolysaccharideVoir les études LargeRecent suggèrent que le microbiome intestinal module les réponses immunitaires et inflammatoires des muqueuses, maintient l’intégrité épithéliale intestinale et détermine l’état nutritionnel. modification de la composition du microbiome dans les selles est impliquée dans la pathogenèse des maladies entériques caractérisées par des réponses immunitaires et inflammatoires dérégulées, par exemple, maladie intestinale inflammatoire et la maladie coeliaque, la colonisation avec des consortiums microbiens pro-inflammatoires a été proposée comme cause de l’EED iome pourrait être un diagnostic de EED, il est tout à fait possible que les changements observés soient secondaires aux facteurs de l’hôte tels que l’âge ou la génétique, ou représentent la conséquence d’un environnement muqueux altéré par une mauvaise alimentation, malnutrition, infections entériques répétées ou utilisation d’antibiotiques. Si cela conduit à une augmentation de la perméabilité intestinale, la translocation microbienne ou antigénique résultante peut déclencher une inflammation des muqueuses et une activation immunitaire, entraînant une lésion de la muqueuse, une atrophie villositaire, une exacerbation du DEE sous-jacent et une malabsorption cliniquement pertinente. les mécanismes suggèrent différentes approches thérapeutiques soutenant la nécessité d’une meilleure compréhension de la séquence des événements sous-tendant l’EED, et, par extension, le retard de croissance, et quels sont les principaux facteurs vs les effets secondaires bien qu’il existe déjà de nombreux paramètres possibles à utiliser. Dans le tableau, un ensemble défini et robuste de tests devra être identifié Les études directes pour déterminer la faisabilité chez les sujets très jeunes seront essentielles pour choisir, optimiser et valider le meilleur panel. En tant que starter, affiner la méthodologie pour inclure le lactulose et le mannitol ou le rhamnose, éventuellement le D-xylose, la citrulline plasmatique, certaines cytokines circulantes les niveaux solubles de CD, et éventuellement LPS et LBP, ainsi que l’échantillonnage judicieux du sang et de la calprotectine et de la néoptérine des selles et des selles, évalueraient simultanément l’absorption, la perméabilité, la masse des entérocytes, l’inflammation, la translocation microbienne et l’activation immunitaire. La mise au point d’essais transcutanés permettrait de faire progresser considérablement le potentiel de recherche et d’utilisation clinique ultérieure. On sait depuis longtemps qu’une fois la spirale d’infection-malnutrition-infection initiée, la fréquence de la diarrhée et d’autres infections virales, bactériennes et virales. ou infections protozoaires augmente Ces épiso ont des effets directs et indirects, à savoir des altérations métaboliques induites par les cytokines qui aggravent les dommages causés par les EED de base et les infections antérieures. Dans de nombreux cas, la malnutrition sévère et la mort résultent principalement de l’infection ou de la malnutrition. processus auxquels la malnutrition contribue On ne sait pas pour le moment si l’exposition de l’intestin grêle à des microbes «commensaux» ou à des molécules biologiquement actives telles que le LPS ou d’autres antigènes dérivés d’eux ou des produits chimiques toxiques dans l’environnement peut déclencher le processus. environnement hautement contaminé dans lequel vivent ces enfants, il convient d’accorder une attention initiale raisonnable aux conducteurs microbiens, même si une étiologie monomicrobienne à un seul candidat est peu probable

Importance de l’EED

Il y a de nombreuses preuves d’un éventail de changements fonctionnels de l’intestin grêle chez les enfants dans des contextes à ressources limitées, où l’hygiène environnementale est généralement mauvaise, acquise après la naissance et prévalant de manière variable dans différentes régions géographiques. facteurs de risque pour des issues plus graves, et ses causes ont été identifiées, alors cette entité serait une cible attrayante pour les interventions, avant que la malnutrition significative ou la diarrhée sévère et récurrente se développe, pour atténuer la morbidité et réduire la mortalité. le statut peut être maintenu et les défauts de perméabilité et l’inflammation conséquente de la translocation microbienne diminuent, permettant au système immunitaire de répondre plus efficacement aux défis infectieux et de mieux répondre aux vaccins administrés par voie orale. Pour atteindre cet objectif, une méthode réalisable, standard et éthique est nécessaire pour identifier ca probable Une telle définition nous permettrait de proposer et de tester des interventions pour prévenir l’EED dans ces contextes, et ainsi réduire le retard de croissance, les carences en macronutriments et en micronutriments, un mauvais développement, y compris la fonction cognitive, et la mortalité. potentiel humain à long terme chez les survivants La variable de résultat la plus pertinente sera une croissance saine, et pour des raisons de prévalence de la croissance de la petite enfance dans ces populations, la simplicité et l’importance clinique, la croissance linéaire est plus attrayante. l’écart par rapport aux scores de la courbe normale, ou vitesse de croissance de l’intervalle, sera l’indicateur le plus sensible de l’EED et son impact sur l’absorption intestinale, la perméabilité, l’inflammation et l’activation immunitaire peut être déterminé au cours des futures études. préférable au traitement, en particulier pour les troubles potentiellement létaux; par conséquent, un effort concerté pour démêler les causes et identifier des stratégies pour éviter les DEE et en éviter les conséquences est la façon la plus rationnelle de procéder.

Remarques

Remerciements Le groupe de travail a été financé par le projet de loi & amp; Melinda Gates FoundationDisclaimer Les conclusions et les conclusions contenues dans ce rapport sont celles des auteurs et ne reflètent pas nécessairement les positions ou les politiques du projet de loi & amp; Melinda Gates FoundationSupplement parrainage Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé « La malnutrition et l’étude des maladies entériques MAL-ED: Comprendre les conséquences pour la santé et le développement des enfants, » parrainé par les National Institutes of Health et la Fondation pour les National Institutes of HealthPotential conflits d’intérêt Tous les auteurs: Aucun conflit d’intérêt potentielTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués