Bien que le vaccin soit sûr, efficace et utilisé partout dans le monde, des effets indésirables graves ont été signalés, principalement chez des patients immunodéprimés qui se sont rétablis par la suite. Nous décrivons le décès d’un patient immunodéprimé. qui a reçu le vaccin contre la varicelle. Ses antécédents médicaux fournissent une mise en garde quant à la décision de vaccination. Un homme d’âge moyen atteint d’un lymphome non hodgkinien a reçu une chimiothérapie et une greffe de cellules souches Il a été vacciné un nouveau lymphome de bas grade confiné aux ganglions lymphatiques En quelques mois de vaccination, il a développé des éruptions cutanées récurrentes avec fièvre, malaise, faiblesse, hépatite, perte de poids et insuffisance rénale. Le syndrome a finalement été associé au zona disséminé persistant vaccin virus Ce cas illustre une circonstance où un le vaccin viral vivant ne doit pas être utilisé

zona, vOka, varicelle, vaccin, granulomes Vaccin antivaricelleux atténué vOka est extrêmement sûr Au cours des années depuis l’homologation aux États-Unis, plus de millions de doses de vaccin contre la varicelle ont été distribuées dans le monde. surtout chez les patients immunodéprimés Nous rapportons ici un résultat défavorable qui illustre le danger impliqué dans l’administration de vOka de manière inappropriée à un patient immunodéprimé

RAPPORT DE CAS

Après un épisode de récidive, il a eu une rémission complète. À l’âge adulte, il a été diagnostiqué avec un lymphome diffus à grandes cellules B DLBCL et a de nouveau reçu une chimiothérapie. Une SCT de greffe de cellules souches autologues a été réalisée dans In, DLBCL récidivé mais a été localisé à quelques ganglions lymphatiques abdominaux; cliniquement sain En mars, malgré le DLBCL localisé, son médecin généraliste a administré le vaccin contre la rougeole, les oreillons, la rubéole, l’hépatite et la varicelle Les antécédents du patient comprenaient la varicelle infantile. Trois mois plus tard, en Juin, une éruption zostériforme apparue sur le front du patient qui a été diagnostiqué comme zona lorsque le virus varicelle-zona VZV a été identifié par immunofluorescence; Il a reçu du valacyclovir g / jour pendant des jours En août, sa santé a diminué, avec une faiblesse progressive et une pancytopénie Une tomodensitométrie abdominale répétée a montré une adénopathie persistante mais stable Aucun signe de DLBCL n’a été détecté dans la moelle osseuse biopsiée réapparaissant sur le dos du patient. le valacyclovir pendant des jours; prophylaxie suivie d’ACV acyclovir par voie orale; mg / jour Des symptômes de fatigue, des fièvres légères et un déclin fonctionnel ont suivi la réapparition du zona. En septembre, il a été hospitalisé pour pneumonie pneumococcique bactérienne. Des lésions zona disséminées étaient présentes sur son épaule droite, sa poitrine et son visage. Il a été traité avec de l’ACV par voie intraveineuse mg / kg / jour pendant trois semaines. Il a eu une fièvre, ° C, un dysfonctionnement multiviscéral avec insuffisance rénale, des enzymes hépatiques élevées et une pancytopénie. Zona disséminé impliquant le visage, l’épaule, la poitrine, l’avant-bras et le dos. Une biopsie de la moelle osseuse a révélé une légère hypercellularité sans lymphome, mais de multiples granulomes mal définis ont été observés. Une démonstration immunocytochimique du marqueur de lymphocyte B, CD, a révélé des agrégats de cellules B entourant les granulomes et a confirmé la absence d’un lymphome à cellules B dans la moelle osseuse Des tests approfondis n’ont pas permis d’identifier une infection bactérienne, fongique ou mycobactérienneAprès une hospitalisation, aucune infection bactérienne ou fongique n’a été identifiée malgré des tests approfondis. Cependant, de multiples lésions cutanées persistaient après biopsie. être des ulcères cutanés avec inflammation aiguë et chronique, des granulomes rares, et des bourgeons soupçonnés Il a été transféré dans un centre médical universitaire en novembre. Des lésions vésiculaires de la peau près de l’œil, de l’avant-bras, du dos et de la poitrine. ont été observés Données de laboratoire de pancytopénie, créatinine g / L, aspartate transaminase AST U / L, alanine transaminase ALT U / L, phosphatase alcaline U / L, lacticodéshydrogénase U / L, bilirubine totale g / L et sérum ferritine & gt; Les cultures, les colorations et les diagnostics moléculaires ont échoué à détecter les agents pathogènes bactériens, fongiques et mycobactériens. Le VZV a été isolé à partir de lésions cutanées. Nécrose épidermique et nécrose de la muqueuse hématophagocytaire. kératinocytes multinucléés dans les granulomes ont été trouvés dans les biopsies de la peau Figure

Figure View largeTéléchargement des lésionsGranulomatous dans le foie virus de la varicelle expresse VZV ADN et immunoréactivité gE La pathologie du foie a été étudiée dans des coupes de paraffine fixées au formol d’une biopsie hépatique A, Hématoxyline et éosine Un granulome périportal est évident Une masse infiltrante de mononucléaires cellules a obscurci l’architecture normale du foie L’épithélium cuboïde d’un petit canal biliaire intact d’une flèche de la zone portale; Les marqueurs = μm B, Produits de réaction en chaîne de la polymérase nichée Amplification PCR de l’ADN codant pour l’ORF du VZV Con: un témoin positif dérivé de l’ADN extrait du VZV propagé dans des fibroblastes pulmonaires embryonnaires humains Con -: Foie: une section de paraffine de la biopsie hépatique a été déparaffinée avec du xylène, hydratée à travers une série graduée d’alcools, et raclée de l’ADN de la lame a été extraite et soumise à une PCR avec des amorces nichées conçu pour amplifier l’ADN codant VZV ORF L’échantillon contient VZV ADN C-E, immunocytochimie montrant l’immunoréactivité de gE Les coupes sont des coupes sérielles alternées montrant la région illustrée en A et à partir de laquelle l’ADN a été amplifié en BC, à faible puissance, un gE- Une lésion immunoréactive apparaît à l’intérieur du granulome Les cellules infectées sont pour la plupart adjacentes, ce qui est cohérent avec la Le marqueur = μm D, Rarement, les cellules hépatiques individuelles isolées sont gE immunoréactives. Le marqueur = μm E, à haute puissance, la structure des cellules immunoréactives gE peut être vue comme déformée. hétérogène, suggérant que les cellules parenchymales et stromales sont infectées à l’intérieur de certaines cellules, de petites particules immunoréactives de gE avec un diamètre presque uniforme de μm peuvent être discernées; Ces lésions sont compatibles avec l’aspect des virions. Le marqueur = μmFigure View largeTélécharger slideGranulomatous les lésions dans le foie express virus varicelle-zona ADN VZV et immunoréactivité gE La pathologie du foie a été étudiée dans des coupes de paraffine fixées au formol d’une biopsie hépatique A, hématoxyline et éosine tache Un granulome périportal est évident Une masse infiltrante de cellules mononucléaires a obscurci l’architecture normale du foie L’épithélium cuboïde d’un petit canal biliaire intact d’une flèche de la zone portale; Les marqueurs = μm B, Produits de réaction en chaîne de la polymérase nichée Amplification PCR de l’ADN codant pour l’ORF du VZV Con: un témoin positif dérivé de l’ADN extrait du VZV propagé dans des fibroblastes pulmonaires embryonnaires humains Con -: Foie: une section de paraffine de la biopsie hépatique a été déparaffinée avec du xylène, hydratée à travers une série graduée d’alcools, et raclée de l’ADN de la lame a été extraite et soumise à une PCR avec des amorces nichées conçu pour amplifier l’ADN codant VZV ORF L’échantillon contient VZV ADN C-E, immunocytochimie montrant l’immunoréactivité de gE Les coupes sont des coupes sérielles alternées montrant la région illustrée en A et à partir de laquelle l’ADN a été amplifié en BC, à faible puissance, un gE- Une lésion immunoréactive apparaît à l’intérieur du granulome Les cellules infectées sont pour la plupart adjacentes, ce qui est cohérent avec la Le marqueur = μm D, Rarement, les cellules hépatiques individuelles isolées sont gE immunoréactives. Le marqueur = μm E, à haute puissance, la structure des cellules immunoréactives gE peut être vue comme déformée. hétérogène, suggérant que les cellules parenchymales et stromales sont infectées à l’intérieur de certaines cellules, de petites particules immunoréactives de gE avec un diamètre presque uniforme de μm peuvent être discernées; ceux-ci sont en accord avec l’apparition des virions. Le marqueur = μm

Figure Vue grandDownload slideCellules dans les granulomes cutanés manifeste lytique virus varicelle zona virus VZV infection A-D, fluorescence rouge ORFp et immunoréactivité fluorescence gE vert sont démontrées simultanément dans des coupes à travers un granulome cutané A, Illumination pour afficher uniquement l’immunofluorescence rouge de ORFp B, Illumination Pour visualiser uniquement l’immunofluorescence verte de gE C, image fusionnée avec coloration au bisbenzimide de fluorescence d’ADN bleu Noter la localisation nucléaire prédominante de l’immunoréactivité de ORFp et la localisation cytoplasmique de celle de gE D, image fusionnée avec contraste d’interférence différentiel pour montrer l’emplacement de les cellules infectées dans les couches de la peau Bien que le granulome infecté se trouve dans le derme et l’hypoderme, l’infection par le VZV s’est étendue à l’épiderme sus-jacente. est une protéine précoce immédiate, mais ne vous Les cellules infectées ont apparemment fusionné pour donner naissance à des polykaryons multinucléés avec de multiples noyaux immunofluorescents ORFp au sein d’une seule membrane plasmique immunoréactive limitante gE, de nombreuses cellules infectées. à l’intérieur de la portion intradermique du granulome semble s’être élargie avec un aspect gonflé; ORFp est remarquablement intranucléaire et gE est fortement associé à la membrane plasmique. View largeDownload slideCellules dans les granulomes cutanés manifeste virus varicelle-zona lytique actif infection VZV A-D, fluorescence rouge ORFp et immunoréactivité fluorescence verte gE sont démontrées simultanément en coupe à travers un granulome cutané A, Illumination pour afficher uniquement l’immunofluorescence rouge de ORFp B, Illumination pour afficher seulement l’immunofluorescence verte de gE C, Image fusionnée avec coloration au bisbenzimide de fluorescence d’ADN bleu Noter la localisation nucléaire prédominante de l’immunoréactivité de ORFp et la localisation cytoplasmique de celle de gE D , Image fusionnée avec contraste d’interférence différentiel pour montrer l’emplacement des cellules infectées dans les couches de la peau Bien que le granulome infecté soit situé dans le derme et l’hypoderme, l’infection par VZV s’est étendue dans l’épiderme sus-jacente. la flèche à laquelle le i nfection a propagé l’ORFp expresse, qui est une protéine précoce immédiate, mais n’exprime pas encore la protéine tardive, gE E, à plus fort grossissement, dans l’épiderme, les cellules infectées ont fusionné pour donner naissance à des polykaryons multinucléés avec de multiples noyaux immunofluorescents ORFp à l’intérieur d’une seule membrane plasmique F-immunoréactive limitante g, de nombreuses cellules infectées à l’intérieur de la partie intradermique du granulome semblent s’être agrandies avec un aspect ballonné; Le patient a été traité de nouveau avec un VVA intraveineux. Bien qu’aucune infection fongique n’ait été identifiée, on lui a administré de l’amphotéricine liposomale. Malgré un traitement agressif par ACV intraveineux et amphotéricine, des lésions vésiculaires ont persisté sur le visage et la poitrine. la bilirubine totale était g / L directement AST U / L, ALT U / L, phosphatase alcaline U / L, créatinine g / L, et albumine g / L Il était anurique, profondément jaunâtre et encéphalopathique Le patient n’avait pas été traité pour un lymphome au cours des dernières années parce que la maladie était au repos, l’atteinte de la moelle osseuse était absente, et une adénopathie abdominale minime à CT est restée inchangée pendant des années. plus tard en Décembre Aucune autopsie n’a été effectuée

TESTS DE LABORATOIRE DU VIRUS VARICELLA ZOSTER

Identification du vaccin contre la varicelle atténué vivant

Un prélèvement d’une vésicule sur la poitrine gauche du patient a été effectué quelques jours avant l’envoi de la mort à Columbia University New York via le programme d’identification du virus varicelle-zona VZVIP, qui fait partie du WAES of Merck & amp; Co Inc VZVIP utilise la PCR et les analyses du polymorphisme nucléotidique pour identifier le VZV et distinguer le vOka du virus WT sauvage L’ADN du VZV a été identifié comme vOka Pst négatif et Bgl positif L’analyse de l’ADN viral a révélé la caractéristique vOka Sma En outre, le séquençage avec l’enzyme de restriction Sma a révélé que le virus avait des sites Sma-positifs, confirmant en outre qu’il était vOka Une analyse supplémentaire de la séquence virale a révélé qu’un C au lieu d’un T était également présent à position, confirmant que le virus était vOka

Démonstration immunocytochimique du virus de la varicelle et du zona gE dans les granulomes de la peau et du foie post-mortem

Les tissus ont été préparés comme décrit ailleurs Les sections ont été soumises à une récupération d’antigène et incubées avec des anticorps de lapin purifiés par affinité à ORFp et des anticorps murins monoclonaux contre VZV gE Virusys Corp, Taneytown, Maryland Préparations non exposées aux anticorps primaires Des fragments Fab contre des immunoglobulines de lapin ou de la souris G Molecular Probes, Eugene, Oregon ont été utilisés pour détecter des sites de liaison d’anticorps. Les sections ont été examinées avec un microscope Leica CTR cardiomyopathie. la luminosité et le contraste ont été ajustés avec un ordinateur Macintosh exécutant le logiciel Velocity Improvision; PerkinElmer, Waltham, MassachusettsGranulomas dans les biopsies de la peau et du foie obtenus jours avant la mort identifiés VZV antigènes, indiquant une infection VZV active en cours Figures et coexpression dans les cellules des lésions d’une protéine tardive gE et une protéine précoce immédiate ORFp , la réplication virale en cours, pas la latence PCR du tissu d’une lame a également démontré l’ADN du VZV dans le foie

Détection de la résistance du virus de la varicelle et du zona à l’acyclovir

Suite à la mort du patient, des mutations dans le gène VZV codant pour la thymidine kinase TK; ORF ont été utilisés pour déterminer si le VZV du patient pourrait avoir acquis une résistance à ACV La séquence codante de ORF est constituée de nucléotides codant pour des acides aminés Le gène TK a été séquencé à partir de fragments PCR chevauchants Les deux brins d’ADN ont été séquencés et comparés avec ceux de WT VZV Souche Dumas; GenBank X et ceux des mutants TK connus Une substitution nucléotidique, GA, a été trouvée dans la moitié du gène TK, entraînant la modification des acides aminés EG Cette mutation est identique à celle de la souche résistante à l’ACV, WStr [ ] Les données phénotypiques suggèrent que la substitution non conservatrice au niveau du résidu est suffisante pour réduire l’activité TK L’analyse mutationnelle de l’ORF est donc cohérente avec l’idée que le VZV récupéré quelques jours avant la mort du patient était devenu résistant aux ACV

DISCUSSION

Le patient est décédé des mois après avoir reçu le vaccin contre la varicelle Aucune maladie n’étant apparue avant des mois après la vaccination, il y avait des antécédents de varicelle et les lésions étaient dermatomuqueuses, un zona avec réactivation dans plusieurs neurones était suspecté Persistance du zona malgré des traitements antiviraux répétés résistance à l’ACV suggérée Bien que le patient ait des antécédents de lymphome, son état était stable pendant des années avant la vaccination. Après l’apparition du zona, la santé du patient s’est rapidement détériorée, avec des éruptions cutanées, une fonction hépatique anormale avec jaunisse, HLH, rénale. échec et encéphalopathie Aucun signe de lymphome n’a été trouvé dans une biopsie hépatique ou dans la moelle osseuse. Bien que l’histoire du lymphome ait pu empêcher la réponse immunitaire au VZV, ce qui aurait pu contribuer à la survenue du zona, la multiplication dramatique du VZV était plus probablement que le lymphome dormant a causé la mort du patient à notre connaissance, t Contrairement aux infections à WT VZV, la mort par infection à VOka est extrêmement rare. Seuls d’autres décès ont été signalés, chez des enfants immunodéprimés chez lesquels la varicelle a été suivie d’une vaccination . les maladies, qui présentaient les caractéristiques de la varicelle avec pneumonie, étaient les principales infections. Un enfant supplémentaire souffrant du syndrome de DiGeorge est décédé après avoir reçu des vaccins combinés contre la rougeole, les oreillons, la rubéole et la varicelle; [2] Deux patients ayant une vOka résistante à l’ACV ont été signalés Tous deux ont été immunodéprimés en raison d’une chimiothérapie anticancéreuse et ont tous deux éliminé le VZV et ont survécu après un traitement au foscarnet. La séquence de l’ORF du gène TK obtenue peu de temps avant la mort et les antécédents cliniques d’une infection continue par le VZV malgré un traitement suggèrent une résistance à l’ACV, peut-être à la suite de traitements répétés sur une période prolongée. du foscarnet n’aurait pas été acceptable en raison de la mauvaise fonction rénale du patientTakahashi a atténué le VZV dans , et le vaccin vOka a été distribué dans le monde entier car il y a eu moins d’effets indésirables graves dus à vOka; % des cas ont été observés chez des patients immunodéprimés Tableau Ces cas sont également répartis entre les patients atteints de varicelle et ceux qui ont un zona

Syndrome K Vasculopathie VZV an, M Lymphome; Transplantation de cellules souches HZ disséminé, décès Patient actuel Estimation e & gt; millions de doses de vaccin distribuéesAbbreviations: ACV, acyclovir; ADA, adénosine désaminase; DOCK, dédicator de la cytokinèse; HZ, zona; iNK, cellules tueuses naturelles invasives; vOka, vaccin contre la varicelle; VZV, virus varicelle-zona VZV Oka ADN démontré dans le liquide céphalo-rachidienVoici les vaccins LargeVoth contre la varicelle et le zona chez les personnes immunocompétentes Aucun de ces vaccins vivants n’est destiné aux patients dont le système immunitaire est sévèrement réprimé, que le patient soit ou non immunodéprimé. Les directives actuelles comprennent l’administration du vaccin contre la varicelle si plus de plusieurs années se sont écoulées après la SCT, il n’y a pas de réaction du greffon contre l’hôte, aucun médicament immunosuppresseur n’est administré, les lymphocytes réagissent in vitro à la phytohémagglutine et / ou aux mitogènes. le nombre de cellules CD est ≥ ≥ mm Le nombre de cellules CD du patient décrit ici n’a pas été déterminé avant l’administration du vaccin contre la varicelle; Cependant, vers la fin de sa vie, le faible nombre de lymphocytes T CD / mm indique qu’il était significativement immunodéprimé. Des études réalisées avec des patients infectés par le VIH démontrent que l’étendue de la maladie clinique et les complications de l’infection par VZV sont liées au degré. Il est donc plausible qu’un nombre insuffisant de lymphocytes CD ait permis au VZV de se réactiver, de se disséminer et de persister. Des granulomes bénins ont parfois été observés chez des patients présentant un zona dû au WT VZV [- ] mais rarement pendant la varicelle ; Chez le patient décrit ici, des granulomes dus à vOka ont été observés à la fois dans la peau et dans le foie. Des antigènes du VZV ont été signalés dans les granulomes cutanés survenant pendant le zona, et des glycoprotéines d’enveloppe virale ont été observées. Il est possible qu’un mécanisme de ce type ait contribué aux granulomes de notre patient. Plus important encore, cependant, est que l’expression de gE est associée à une infection par le VZV lytique . de gE suggère donc fortement qu’une multiplication virale active se produisait dans les cellules granulomateuses de la peau et du foie. Les granulomes hépatiques contenant un antigène VZV sont une nouvelle observation. Leur potentiel de létalité est donc inconnu, mais des granulomes hépatiques potentiellement infectés par VZV pourraient avoir contribué à la mort du patient. le patient semblait avoir HLH au moment de sa dernière admission; compatible avec HLH étaient la fièvre, la cytopénie impliquant plus que les lignées cellulaires, l’hépatite et la ferritine sérique & gt; ng / mL L’origine de HLH était probablement liée à l’infection massive au VZV HLH a également été rapporté chez des patients immunodéprimés infectés par d’autres virus herpétiques tels que Epstein-Barr Bien que HLH puisse être auto-limitée, elle peut entraîner une défaillance multiviscérale Le test initial utilisé pour identifier le VZV incluait les enzymes de restriction Pst et Bgl pour distinguer vOka et WT VZV Bien qu’utile dans le dépistage, cette méthode peut ne pas distinguer un virus WT asiatique de clade de vOka Bien que les souches asiatiques de VZV ne soient pas couramment observées dans les pays occidentaux, les populations sont mobiles L’analyse de restriction et la séquence de l’ADN codant pour ORF confirmaient que le virus récupéré de notre patient était effectivement vOka L’événement indésirable létal qui a suivi l’administration de vOka chez notre patient ne doit pas être considéré comme une raison pour refuser la vaccination à des personnes immunocompétentes. Le vaccin contre la varicelle atténué n’est pas devenu moins sûr et efficace pour eux. Le patient décrit ici a probablement été immunodéprimé lorsqu’il a reçu des antécédents de chimiothérapie, de SCT et de lymphome quiescent. Sa vaccination a évidemment conduit à une infection à vOka qui a réactivé, disséminé, Cette complication extrêmement rare de la vaccination Ce que ce cas implique, c’est que vOka, comme tout autre agent vivant, ne peut pas être administré aux patients sans un minimum de risque. Clairement, personne ne devrait être victime de HLH. vacciné jusqu’à ce que la possibilité d’immunodéficience soit minimisée ou éliminée S’il y a des raisons de soupçonner une immunité inadéquate, la vaccination doit être évitée De plus, dans les mois qui suivent la vaccination, la survenue de zona chez les patients immunodéprimés vaccinés par inadvertance doit être prise au sérieux. devrait être rapide, agressif et non intermittent Des essais cliniques sont actuellement en cours La sécurité et l’efficacité des vaccins sous-unitaires contre le zona Bien que la prévention de la varicelle ne soit pas encore prévue, des vaccins sous-unitaires non infectieux efficaces pourraient être utiles pour prévenir le zona chez les patients immunodéprimés

Remarques

Remerciements Nous remercions Alex Diacou pour son aide technique avec des analyses de laboratoire. Soutien financier Ce travail a été soutenu par la subvention R DK des National Institutes of Health et le programme d’identification des virus Varicella Zoster du Service d’éducation des adultes de Westminster. Elle étudie les complications des vaccins contre la varicelle et le zona Elle consulte GlaxoSmithKline GSK lorsqu’elle est invitée et préside un comité indépendant de surveillance des données pour un vaccin sous-unitaire contre le zona pour GSK Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentielTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués