Contexte Notre objectif était d’examiner si le contrôle virologique pendant les premiers mois après le début du traitement antirétroviral HAARTMethods Les patients ont été divisés en groupes, en fonction de la proportion de temps où chaque patient avait une charge d’ARN VIH détectable, soit ⩾ copies / ml pendant les mois suivant l’initiation du traitement antirétroviral:% du groupe d’intervalles de temps ,% -% du groupe intervalle de temps, et% du groupe intervalle de temps La proportion de patients avec ARN VIH indétectable, les changements de numération des CD et la mortalité ont été examinées par des analyses de régression logistique, linéaire et Cox, respectivement. curvesResults Nous avons observé des patients, pour un total de personnes-années de suivi qui a débuté quelques mois après la multithérapie. initiation Les taux moyens d’augmentation du nombre de cellules CD pendant les mois de suivi étaient les suivants: groupe, × cellules / L par mois% intervalle de confiance [IC], – × cellules / L; groupe, ×% IC, – × cellules / L; et groupe, ×% IC, – × cellules / L Survival à mois étaient comme suit: groupe,%% CI,% -%; groupe,%% CI,% -%; et groupe,%% CI,% -% À mois,% du groupe,% du groupe et% du groupe avaient une charge d’ARN du VIH de & lt; copies / mL P & lt; L’interruption du traitement avant la référence était un prédicteur de la mortalité dans le rapport de taux ajusté du groupe; % CI, -] Conclusions La suppression virale au cours des premiers mois suivant l’initiation de la multithérapie antirétrovirale prédit la suppression virale, la progression du nombre de cellules CD et la survie après plusieurs mois.

L’introduction de HAART a radicalement changé le pronostic pour les patients infectés par le VIH dans le monde occidental Un faible nombre de CD et une forte charge d’ARN VIH au moment de l’initiation HAART prédit des résultats médiocres en termes de progression vers le SIDA ou décès Certaines études ont montré que la charge virale et le nombre de cellules CD conservent leur valeur prédictive lorsqu’ils sont mesurés après l’initiation de la multithérapie Les recommandations thérapeutiques actuelles recommandent d’atteindre une charge virale indétectable, de préférence & lt; copies / mL et au moins & lt; copies / mL La suppression virale continue est associée à une augmentation du nombre de cellules CD et une faible progression de la maladie Cependant, un nombre considérable de patients n’atteignent pas ces objectifs , ou ils ressentent une augmentation de la charge virale. ; copies / ml après la suppression virale initiale Ces patients ont une charge virale détectable continuellement ou par intermittence, principalement en raison d’une mauvaise observance du traitement Les précédentes études pronostiques se sont concentrées principalement sur les premiers mois après l’initiation du HAART comme « période pronostique ». mais l’analyse de cette période est souvent entravée par des épisodes de toxicité aiguë et de modification du régime, et la charge virale n’atteint son nadir qu’à la fin de la période. Après un traitement antirétroviral pendant des mois, la charge virale du patient reste indétectable; De plus, bien que les toxicités à long terme ne soient pas encore apparues, les bénéficiaires de la multithérapie antirétrovirale sont probablement entrés dans une période représentative du reste de la période de traitement à vie. Notre objectif était d’examiner si le contrôle virologique pendant la première année de cette période – mois après l’initiation HAART est un prédicteur de la suppression virale, l’augmentation des cellules CD, et la mortalité chez les patients infectés par le VIH – mois après l’initiation HAART dans une population nationale, basée cohorte avec suivi complet, et d’étudier l’impact des caractéristiques de base sur ces résultats

Sujets et méthodes

L’étude de cohorte danoise sur le VIH

L’étude de cohorte danoise sur le VIH est une étude de cohorte prospective, nationale et de population de toutes les personnes infectées par le VIH traitées dans des cliniques danoises de VIH depuis janvier. Les méthodes d’étude ont été décrites ailleurs vers des centres de traitement spécialisés Le système de santé danois offre des soins médicaux gratuits à tous les résidents, y compris des traitements antirétroviraux pour les personnes infectées par le VIH. En mars, des patients adultes étaient inscrits à l’étude. L’étude de cohorte est en cours. Les personnes infectées par le VIH nouvellement diagnostiquées et les personnes infectées par le VIH qui s’installent dans le pays L’utilisation du numéro d’identification personnel danois permet aux centres de traitement d’éviter les enregistrements multiples du même patient et permet de suivre les décès et les pertes de les mises à jour d’émigration sont effectuées annuellement

Population étudiée

Les patients qui ont commencé le TARV avant janvier ont eu au moins une mesure de la charge virale dans les mois suivant l’instauration du HAART et étaient vivants dans les mois suivant l’instauration du HAART. Les patients non décédés et non vus à la clinique depuis janvier étaient considérés comme perdu de vue

Traitement antirétroviral

HAART a été défini comme un traitement antirétroviral combiné avec au moins des médicaments, y compris l’inhibiteur de la protéase PI, ou l’inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse INNTI, ou l’abacavir Les patients classés comme «naïfs» n’avaient pas été exposés au traitement antirétroviral

Interruption du traitement

L’interruption du traitement a été définie comme une période d’au moins les semaines pendant lesquelles le patient ne prenait pas de médicaments antirétroviraux, après avoir reçu un traitement antirétroviral pour la première fois

Nombre de cellules CD et mesures de charge virale

Afin de déterminer les valeurs de charge virale à des points temporels entre les mesures, chaque valeur mesurée a été reportée sur plusieurs jours ou jusqu’à la mesure suivante, selon la première éventualité. La charge virale mesurée Nous avons utilisé ce modèle parce qu’une charge virale élevée mesurée lors d’une visite à la clinique de soins de santé entraîne souvent une révision de la charge virale. Elle a été extrapolée plusieurs jours après la mesure précédente. traitements antirétroviraux et, par conséquent, les modifications subséquentes de la charge virale

Groupes pronostiques

Nous avons calculé la proportion de temps pendant laquelle chaque patient avait une charge virale détectable pendant la période allant de quelques mois à l’initiation du traitement antirétroviral A des fins d’analyse, sur la base de cette proportion, les patients ont été divisés en sous-groupes: de l’intervalle de temps, le groupe avait un ARN du VIH détectable pendant% -% de l’intervalle de temps, et le groupe avait un ARN du VIH détectable pendant% de l’intervalle de temps Pour certaines analyses, les patients étaient divisés en sous-groupes. -% groupe A,% -% groupe B,% -% groupe C,% -% groupe D et% groupe

Analyses statistiques

Charge virale La prévalence des patients avec une charge virale indétectable a été calculée au début des mois après l’instauration du TARV et tous les mois après. Les ratios entre les groupes ont été analysés en utilisant un modèle de régression logistique. Les augmentations du nombre de CD ont été calculées pour chacune des périodes consécutives. après la ligne de base et pendant toute la période mensuelle Des augmentations individuelles ont été calculées pour tous les patients observés au cours de chaque période. Les différences entre les groupes ont été examinées à l’aide d’un modèle de régression linéaire. Mortalité Nous avons calculé le temps écoulé entre le départ et le décès. Les auteurs ont effectué des analyses de régression des risques proportionnels de Cox pour estimer les ratios de mortalité et ajuster les covariables. Modélisation du modèle Les variables entrées dans les modèles de régression incluaient le groupe de patients, l’utilisation de drogues injectables comme la mode de l’infection, du statut des anticorps anti-hépatite C, de l’exposition antirétrovirale précédant l’instauration du traitement antirétroviral, du diagnostic antisida avant l’instauration du traitement antirétroviral, de la numération cellulaire CD à l’initiation HAART dans les modèles Cox et logistiques ou au début de chaque période linéaire linéaire, sexe, âge à l’instauration du TARV, début du traitement HAART avant janvier et interruption connue du traitement avant la référence En utilisant le groupe de patients comme variable prédictive, toutes les autres variables entraînant un changement en% des estimations du risque ont été introduites dans les modèles de régression. En raison de la variation des estimations de risque, les patients avec une interruption connue du traitement ont été analysés séparément dans le modèle de CoxPrediction de survie avec une charge virale indétectable Pour prédire la probabilité d’être en vie avec une charge virale indétectable multiplié par la proportion de patients avec une charge virale indétectable à ce moment

Résultats

Population étudiée Il y avait des patients qui avaient commencé le TARV avant janvier La survie cumulative après plusieurs mois après l’instauration du TARV était de% IC,% -% Il y avait des patients qui répondaient aux critères d’inclusion au mois de référence des patients qui ne répondaient pas aux critères d’inclusion. mort avant la ligne de base, et les patients ne pouvaient pas être observés pendant des mois complets de ces patients, ont quitté le pays et ont commencé le traitement antirétroviral HAART & lt; mois avant leur dernière visite à la clinique Les autres patients qui ont commencé le traitement HAART ont été exclus parce que leur première mesure de la charge virale a eu lieu & gt; mois après l’instauration du traitement HAART, la multithérapie antirétrovirale a été initiée avant le milieu de l’année, lorsque les mesures de la charge virale sont devenues systématiques pour tous les patients. Les charges virales indétectables ont été observées pendant toute la période allant du mois au début du traitement. le groupe de temps, et avait des charges virales détectables tout au long de la période groupe Les patients ont été observés pour un total de personnes-années après la ligne de base Soixante-sept patients% ont été perdus de suivi Cinq cent vingt-neuf patients sont restés sous observation quelques mois après Au cours de la période de prévision, – mois après le début de l’HAART, les charges virales ont été mesurées une fois pour tous les groupes, et le nombre moyen de mesures de la charge virale était le suivant: mesures , groupe; mesures, groupe A; mesures, groupe B; mesures, groupe C; mesures, groupe D; Les groupes différaient en fonction de plusieurs caractéristiques, notamment le nombre de cellules CD au début du traitement antirétroviral, l’utilisation de drogues injectables comme mode d’infection, le statut des anticorps anti-hépatite C, l’exposition antirétrovirale antérieure à l’initiation du traitement antirétroviral. un diagnostic de SIDA à l’initiation de HAART, et la date de l’initiation de HAART

Tableau View largeDownload slideNombre de patients ayant subi un suivi à différentes périodes après la ligne de base, par groupe de patientsTable Voir grandDownload slideNombre de patients ayant subi un suivi à différentes périodes après la ligne de base, par groupe de patients

Tableau View largeDownload slideCaractéristiques du patient, regroupées selon le pourcentage de temps où chaque patient a eu une charge virale ⩾ copies / mL pendant la période – mois après le début de la multithérapieTableau View largeTélécharger la diapositiveCaractéristiques des patients, regroupées en fonction du pourcentage de patientes la charge virale ⩾ copies / mL pendant la période – mois après le début du traitement HAARTPrévalence des patients présentant une charge virale indétectable Le modèle de régression logistique ajusté final n’incluait aucune autre variable que «groupe de patients». -%,% du groupe% IC,% -% et% du groupe% CI,% -% avaient une charge virale indétectable P & lt; pour des comparaisons de groupes individuels La figure montre la prévalence de patients avec une charge virale indétectable, c’est-à-dire, & lt; copies / mL à partir de la ligne de base

Vue de la figure grandDownload slideMedian nombre de cellules CD et proportion de patients avec une charge virale VL de & lt; copies / mL pour chaque groupe de patients à différents moments après le début de la multithérapie HAARTFigure View largeTélécharger la diapositive Nombre de cellules CD médianes et proportion de patients ayant une charge virale VL de & lt; copies / mL pour chaque groupe de patients à différents moments après l’initiation HAARTProgression des numérations CDcell Le modèle de régression linéaire ajusté final pour l’augmentation du nombre de cellules CD incluait le nombre de cellules CD au début de chaque période. dans tous les groupes L’augmentation moyenne du nombre de cellules CD au cours de la période mensuelle après la ligne de base était de 1 × cellules / L par mois% IC, – × cellules / L par mois pour le groupe, × cellules / L par mois% CI, – L par mois pour le groupe, et × cellules / L par mois% CI, – × cellules / L par mois pour la table de groupe La différence entre les groupes dans cette période de mois était significative dans le modèle ajusté P & lt; pour les comparaisons de groupes individuels La figure montre la progression du nombre de cellules CD médianes à partir de l’initiation HAART

La vue cumulative du nombre de cellules CD augmente après la baselineSurvival La survie cumulée-mois de la ligne de base était de%% CI,% -% pour tous les patients et %% CI,% -%,%% CI,% -% et%% CI,% -% pour les groupes,, et, respectivement Figure Le modèle de régression Cox ajusté final incluait l’âge à l’initiation HAART Avec le groupe comme groupe de référence, le groupe avait un MRR brut de% CI, -, et le groupe avait MRR brut de% CI, – Les MRR ajustés étaient comme suit: groupe,% CI, -; et groupe, IC%, – Lorsque le groupe était divisé en sous-groupes, pour un total de groupes, selon la proportion de temps chaque patient avait une charge virale détectable, les courbes de mortalité suggéraient des taux de mortalité similaires pour les sous-groupes A et B Figure C et D Par conséquent, nous avons comparé les sous-groupes C et D% -% détectables avec A et B% – détectable et trouvé un MRR corrigé de l’âge de% CI, -; P =

Figure View largeTélécharger les courbes de mortalité après la ligne de base, mois après le début de l’HAART, stratifiées par sous-groupe de patients avec des charges virales détectables pour% groupe,% -% groupe A,% -% groupe B,% -% groupe C,% -% groupe D, et% groupe des mois après l’initiation HAARTFigure View largeTélécharger slideCoupures de mortalité après la ligne de base ie, mois après l’initiation HAART, stratifiés par sous-groupes de patients avec des charges virales détectables pour% groupe,% -% groupe A,% -% groupe B ,% -% groupe C,% -% groupe D et% groupe des mois après le début du traitement antirétroviral HAART avec interruption du traitement Le sous groupe ayant subi une interruption du traitement pour une raison quelconque durant les premiers mois de HAART n = avait un taux de mortalité par personne-années à risque% IC, – décès par personne-années Ce taux de mortalité a dépassé celui du sous-groupe de groupe sans interruption de traitement MRR ajusté; % CI, – Il était également plus élevé que pour les patients du groupe sans interruption de traitement ajustée MRR; % CI, – mais similaire à celle pour les patients du groupe avec interruption du traitement ajusté MRR,; % IC, – Le MRR ajusté de l’interruption du traitement par rapport à l’absence de traitement au sein du groupe était au moins dans toutes les strates des variables suivantes: mode d’infection injection de drogues vs autre, antirétroviraux antirétroviraux avant l’initiation HAART, ayant un nombre de cellules CD au moment de l’initiation HAART & gt; vs & lt; cellules / μ L, et & gt; vs & lt; cellules / μ L, sexe et date de début du traitement antirétroviral HAART avant ou après janvier Les raisons de l’interruption du traitement ont été notées pour les sujets Les problèmes les plus fréquents étaient les problèmes de compliance%, le vœu du patient% et l’intolérance médicamenteuse% Les causes de décès ont été classées soit dans les affections liées au VIH, soit dans les infections bactériennes, non liées au VIH ou inconnues. La prévalence des causes de décès dans le groupe était la suivante: ,%; non lié au VIH,%; et inconnu,% La prévalence des causes de décès dans le groupe était la suivante: VIH,%; non lié au VIH,%; et inconnu,% La prévalence des causes de décès dans le groupe était la suivante: VIH,%; non lié au VIH,%; et inconnu,% La prévalence des causes de décès parmi les patients du groupe sans interruption du traitement était la suivante: VIH,%; non lié au VIH,%; et inconnues,% et les prévalences des causes de décès dans le groupe avec interruption du traitement étaient les suivantes: VIH,%; non lié au VIH,%; Survie avec une charge virale indétectable Dans le tableau, la survie cumulative mensuelle est combinée aux mesures de la charge virale des mois après la ligne de base pour prédire la possibilité d’être en vie et supprimée virologiquement des mois après l’instauration du traitement antirétroviral sous condition que le patient soit vivant au départ. [années] après l’instauration de la multithérapie La probabilité d’un succès avec ces critères variait de% pour le groupe% IC,% -% à% pour le groupe% CI:% -%, et% pour le groupe% CI,% -%

Tableau View largeTélécharger slideSurvival and viral suppression mois après la ligne de base, par groupe de patientsTable Voir grandDownload slideSurvival and suppression virale mois après la ligne de base, par groupe de patients

Discussion

Les données de charge virale ont été saisies électroniquement dans la base de données L’étude a enregistré des interruptions de traitement planifiées ainsi que des non-conformités rapportées par les patients, toutes deux obtenues à partir du dossier médical Bien que l’algorithme de modélisation de la charge virale puisse être remis en question Par conséquent, nous croyons que le biais de mesure est susceptible d’être faible et que ce biais pourrait être dans les deux sens. Si les patients avaient commencé le traitement HAART, les patients ont été exclus parce que leur première mesure de la charge virale s’est produite. mois après l’instauration du traitement antirétroviral HAART Ces patients présentaient une survie cumulative par mois de% IC%,% -%, similaire à la survie des patients inclus dans l’étude. Le biais de sélection potentiel introduit par l’exclusion de ce groupe de patients est mineur. Dans tous les cas, tous les patients n’ont pas été observés pendant toute la durée de l’étude. Ainsi, l’augmentation observée du nombre de cellules CD au cours du temps peut être causée par une diminution du nombre de cellules CD et une fin du suivi précoce. peu ont été perdus de vue, et il y avait une distribution régulière dans le temps des patients censurés parce qu’ils atteignaient la fin de leur période d’observation. En outre, nous avons analysé les changements individuels du nombre de cellules CD plutôt que les moyennes calculées à différents moments. nous croyons que les augmentations du nombre de cellules CD observées reflètent une amélioration réelle du statut immunologique. Une interruption du traitement au cours des premiers mois prédicteur de la mort chez les patients avec suppression virologique partielle L’interruption du traitement pourrait être associée à d’autres facteurs de risque de décès, tels que le SIDA en phase terminale, les toxicités médicamenteuses ou les affections non liées au VIH liées à une mauvaise observance. qui a eu un épisode d’interruption du traitement avant la ligne de base est resté constant tout au long de la période initiale, rendant improbable que l’excès puisse être expliqué par le SIDA en phase terminale ou les toxicités au moment de l’interruption du traitement. – Causes de décès liés au VIH dans le sous-groupe avec interruption du traitement que dans le sous-groupe sans interruption du traitement, suggérant que les conditions non associées au VIH n’étaient pas responsables de la surmortalité. Les interruptions de traitement n’ont pas été préconisées au Danemark pendant la période d’étude. par conséquent, la comparaison avec les résultats des essais examinant l’effet de la structure guidée par le médecin Des épisodes de virémie faible après suppression complète de la virologie ont été associés à des taux plus élevés de réplication virale, de pharmacorésistance, d’augmentation du nombre de CD et à un risque accru de rebond viral ultérieur , mais d’autres études ont utilisé un certain nombre de seuils différents pour définir la virémie, et les résultats n’ont pas été cohérents. Une étude récente a montré qu’une virémie transitoire dans l’intervalle – copies / mL est due à une variation aléatoire de la charge d’ARN du VIH autour d’un état au-dessous de ce niveau , mais, dans une autre étude, la modélisation mathématique a montré que ces épisodes ne sont pas répartis uniformément chez les patients , ce qui indique de fortes implications cliniques et paracliniques. période d’une charge d’ARN du VIH de & gt; À notre connaissance, cette étude est la première à prendre en compte toutes les mesures de charge virale disponibles pendant une période prédéterminée pour évaluer la valeur pronostique de la virémie intermittente. Il est intéressant de noter que tout degré de virémie implique une charge de ⩾ copies / ml Le mauvais pronostic peut être le résultat d’un certain nombre de raisons. Premièrement, il pourrait être associé à un virus pharmacorésistant émergeant pendant la période virémique initiale. Troisièmement, et ce que nous croyons le plus probable, la virémie et l’interruption du traitement pourraient être des marqueurs d’une mauvaise observance et même des marqueurs de facteurs de risque non liés au VIH pour la mort. En conclusion, réaliser un indétectable la charge virale est l’objectif principal du traitement dans la pratique clinique quotidienne Notre étude indique que les patients ayant une charge virale ⩾ mesures & gt; Des études supplémentaires sont nécessaires pour explorer les causes sous-jacentes de l’échec de ce traitement. Les médecins doivent être conscients du pronostic encore pire pour ces patients après une interruption du traitement et doivent se concentrer sur l’amélioration de l’observance au moyen d’un coaching intensif des patients, l’individualisation des schémas thérapeutiques et le traitement de la comorbidité sous-jacente pour éviter ces interruptions

Remerciements

Soutien financier The Danish AIDS Foundation; Odense University Hospital Odense, Danemark; Fondation Preben et Anna Simonsen; La Fondation de l’Association danoise des pharmaciens et Clinical Institute, University of Southern Denmark Conflits d’intérêts potentiels NO a reçu des subventions de recherche sans restriction de GlaxoSmithKline, Roche, Abbott, Merck Sharp & amp; Dohme, et Boehringer Ingelheim Tous les autres auteurs: pas de conflits