Mécaniquement, la résistance aux altérations de la cible, à la perméation réduite et à l’inactivation des médicaments peut se produire par mutation chromosomique et acquisition de nouveaux éléments génétiques. Epidémiologiquement, exposition aux agents antimicrobiens La résistance bactérienne aux agents antimicrobiens dépend de l’interaction de nombreux facteurs mécaniques et épidémiologiques. fournit un avantage de croissance ou de persistance pour toutes les bactéries résistantes existantes, généralement indépendamment du mécanisme Lorsqu’une seule mutation chromosomique est suffisante pour provoquer une résistance, une telle exposition présente un risque de sélection, tant qu’une population bactérienne suffisamment importante est exposée. Les bactéries peuvent également amplifier la résistance de n’importe quel type, mais elles sont particulièrement importantes pour les mécanismes de résistance complexes qui ont évolué avec le temps et pour les mécanismes qui dépendent d’événements biologiques rares dans la nature. les approches de pointe qui traitent à la fois de l’utilisation d’agents antimicrobiens et de la transmission sont nécessaires pour ralentir l’avancée de la résistance

La résistance bactérienne aux agents antimicrobiens est complexe Bien qu’elle puisse être inévitable avec le temps, le taux et l’ampleur de la résistance en milieu clinique sont déterminés par une interaction complexe de facteurs mécanistes et épidémiologiques. Je donne ici un bref aperçu de la diversité des mécanismes moléculaires peut affecter le risque de développement d’une résistance si nécessaire antibiotiques sont utilisés pour traiter les patients atteints d’infections dans différents contextes L’utilisation inutile d’antibiotiques, bien sûr, aggrave ce risque sans bénéfice pour les patients

Résistance par mutation chromosomique

La cible nd, qui place un plafond de résistance par mutation dans la première cible, est plus proche de celle de la première cible Ainsi, pour optimiser le bénéfice potentiel des cibles doubles comme moyen de réduire le risque de sélection des mutants résistants avec des cibles altérées, les agents antimicrobiens devraient idéalement avoir une activité similaire contre les deux ciblesUne variation sur le concept selon laquelle plusieurs cibles du même médicament peuvent réduire la probabilité de sélection de résistance est le concept selon lequel l’interaction d’un agent antimicrobien avec sa cible pourrait se produire qu’aucune mutation ne soit suffisante pour affecter substantiellement la liaison au médicament, ou que les mutations qui modifient substantiellement la liaison sont suffisamment délétères pour la bactérie qu’elles ne sont pas sélectionnées par exposition médicamenteuse Dans le cas des aminoglycosides, les mutations chromosomiques rpsL affectant la protéine ribosomique S streptomycine et peut être facilement sélectionné, mais la résistance mutationnelle de ce type est rar e avec la gentamicine et d’autres aminoglycosides communément utilisés en clinique qui interagissent également avec le ribosome S, suggérant que pour ces derniers, les aminoglycosides, différents et éventuellement multiples sites d’interaction avec la cible, empêchent des changements uniques d’affecter l’interaction médicament-cible. La cible de la sous-unité ribosomique, qui comporte plusieurs composants, pourrait être considérée comme une multiplicité de cibles physiquement liées. Les mutations de résistance dans les cibles médicamenteuses affectent généralement les membres de la même classe de médicaments et non les autres classes de médicaments. au contraire, produisent communément résistance pléiotropique impliquant différentes classes de médicaments Multidrug résistance MDR pompes agissant seul ou de concert avec des réductions dans d’autres canaux de diffusion de médicaments, tels que les porines de la membrane externe chez les bactéries Gram négatif, ont été montré pour affecter de nombreuses classes de antibiotiques en usage clinique, y compris les macrolides, les quinolones, Les rifamycines, la tétracycline, le chloramphénicol et même certaines β-lactamines hydrophobes semblent être omniprésentes parmi les bactéries, et de nombreuses bactéries ont plusieurs pompes MDR La résistance par mutation se produit généralement dans les régions de l’opérateur / promoteur gènes codant pour des composants de telles pompes ou dans d’autres locus régulateurs et provoquant la surexpression de pompes avec ou sans réduction réduite de certaines porines La pléiotropie de la résistance à la surexpression des pompes MDR crée une opportunité de sélection après exposition à l’une des classes d’agents antimicrobiens comme ce fut le cas, par exemple, avec des mutants marR d’Escherichia coli, qui pourraient être sélectionnés avec de la tétracycline, du chloramphénicol ou des quinolones La résistance de ce type peut être faible mais peut être commune pour certaines classes de médicaments chez certaines espèces ; par exemple, la résistance aux quinolones chez Pseudomonas aeruginosa et S pneumoniae Enfin, l’importance de l’augmentation de résistance pouvant résulter d’un seul événement mutationnel peut être importante pour déterminer la facilité de sélection de la résistance, comme cela a été évoqué plus haut. Quand la CMI pour les mutants en une seule étape dépasse les concentrations habituelles de médicament délivrées aux sites corporels où les bactéries résident, alors les mutants peuvent être choisis avec l’usage de drogues tant que la population bactérienne originale était suffisamment grande pour contenir des sous-populations de telles mutations Une telle circonstance n’entraîne pas nécessairement un échec thérapeutique à moins que les défenses de l’hôte soient incapables de contenir l’infection lorsque la charge initiale des bactéries sensibles est réduite. Une colonisation transitoire avec des bactéries résistantes survient néanmoins même lorsque la thérapie de l’infection réussit La persistance de telles bactéries peut contribuer à un réservoir de résistance pour le patient individuel ou pour d’autres si la transmission survient facilement. Lorsque l’augmentation de la CMI pour les mutants à une seule étape est faible, cependant, la résistance peut encore apparaître dans des milieux où les mutants initiaux peuvent persister, en particulier sur les sites corporels. La survie et la prolifération des mutants de première étape dans ces réservoirs peuvent alors permettre la sélection de mutants de deuxième et de plus tard lorsque l’exposition aux antibiotiques se poursuit ou se reproduit Même de petits incréments de CMI dans les mutants de première étape qui ne dépassent pas le point de rupture Les résultats de l’étude ont montré que les patients infectés par des souches de Salmonella typhi résistantes à l’acide nalidixique, qui étaient «sensibles» aux fluoroquinolones, tels que la ciprofloxacine et l’ofloxacine, avaient un gyrA initial. mutations codant pour une sous-unité A altérée de l’ADN gyrase déféquée plus lentement et avait une forte son taux de rechute après traitement par l’ofloxacine de courte durée par rapport aux patients similaires infectés par des souches sensibles à l’acide nalidixique

Résistance par l’acquisition de gènes

La résistance par acquisition de gène se réfère généralement à l’existence préalable d’un déterminant génétique de résistance aux antibiotiques qui est ensuite acquis par une autre bactérie. Le concept s’applique également dans son sens le plus large à l’acquisition de déterminants de résistance dans les bactéries sans transfert des éléments génétiques. une autre bactérie, comme cela se produirait avec la transmission nosocomiale de bactéries résistantes Dans les deux cas, le déterminant de résistance doit préexister dans un réservoir et n’est pas le résultat direct de la sélection antibiotique de mutants dans une population bactérienne tout à fait sensible. est généralement affectée par leur localisation sur des éléments génétiques mobiles, tels que les plasmides et les transposons, et éventuellement les bactériophages. Le potentiel de propagation de la résistance est alors lié aux plages d’hôtes bactériennes de ces éléments, à leur efficacité de transfert et à l’équilibre des leur avantage particulier, par exemple, virulen Les déterminants de l’adhérence ou de la virulence liés aux déterminants de la résistance aux antibiotiques sur un élément mobile peuvent favoriser la persistance et la durabilité du réservoir de gènes de résistance même en l’absence de pressions de sélection des antibiotiques. Bien que la mobilité des déterminants de sur les plasmides, les transposons ou les bactériophages, peuvent certainement contribuer à la dispersion de la résistance, il est important de noter que même des gènes de résistance acquis relativement immobiles, tels que le locus chromosomique mec des staphylocoques, peuvent néanmoins être assez efficaces pour la dissémination clonale. des propriétés biologiques de l’organisme hôte qui favorisent sa capacité à coloniser les humains, établissant ainsi des réservoirs étendus Dans certains cas, l’exposition aux antibiotiques peut non seulement fournir un avantage sélectif à la souche staphylococcique résistante, mais aussi promouvoir ses propriétés d’adhérence. antibiotique Ainsi, comme la résistance pléiotropique des pompes MDR, et peut-être même dans une plus grande mesure parce que la résistance n’est pas nécessairement de bas niveau et peut même avoir une plus grande multiplicité, MDR offre un avantage sélectif aux bactéries dans une large gamme. gamme de paramètres cliniques, ce qui pourrait impliquer l’utilisation de l’un quelconque d’un grand nombre d’agents antibiotiques Particulièrement pernicieux à cet égard sont les intégrons, qui ont des mécanismes qui favorisent l’acquisition de nouveaux gènes de résistance dans l’élément

Barrières biologiques à la résistance aux antibiotiques

Les bactéries dans la nature ont à leur disposition plusieurs mécanismes moléculaires de résistance, et des réservoirs de gènes de résistance existent dans les populations humaines et animales. Les hôpitaux et les centres de jour offrent des opportunités particulières de dissémination des déterminants de la résistance chez les humains. Les bactéries résistantes résultant de l’utilisation d’antibiotiques chez les animaux destinés à l’alimentation peuvent contaminer les aliments et permettre aux humains de prélever des échantillons de bactéries résistantes . Dans ce contexte, existe-t-il des barrières à l’antibiothérapie? résistance Dans certains cas, quand il semble y avoir une barrière à un mécanisme, comme la résistance mutationnelle aux pénicillines due à des cibles multiples, d’autres mécanismes ont été facilement exploités, comme la génération de protéines cibles mosaïques et l’acquisition et l’évolution d’une variété -lactamases Même chez thos Dans les circonstances où la résistance apparaissait considérablement retardée dans les milieux cliniques, comme la résistance à la vancomycine des entérocoques, les éléments génétiques remarquablement complexes qui sont finalement apparus et ont exercé une telle résistance constituent un tour de force biologique de l’ingéniosité qui suggère fortement que Ainsi, bien que la résistance de type VanA ne soit pas encore apparue de manière surprenante dans les isolats cliniques de staphylocoques résistants à la méthicilline, bien qu’elle ait été transférée en S aureus sensible à la méthicilline, les barrières biologiques à la résistance seront seulement relatives. et malgré de nombreux patients porteurs de staphylocoques résistants à la méthicilline et d’entérocoques résistants à la vancomycine, une limitation possible de la capacité de la transpeptidase codant la résistance à la méthicilline PBP a à synthétiser la paroi cellulaire contenant les chaînes latérales terminées par D-Ala-D-Lac. effet résistance à la vancomycine d En fin de compte, en l’absence de confiance en l’existence de barrières biologiques véritablement durables à la résistance aux antibiotiques, nous devons déterminer les barrières relatives possibles. Parce que les interventions prédisaient être les plus efficaces, c’est-à-dire l’élimination des antibiotiques. Les pressions de sélection et l’interruption de la transmission des organismes entre les individus ne pourraient jamais être mises en œuvre en totalité, nous devons compter sur une combinaison d’efforts sur plusieurs fronts, notamment minimiser les utilisations évitables des antibiotiques, minimiser la transmission des bactéries entre les membres vulnérables des centres de soins, et d’autres domiciliations, et d’identifier les schémas posologiques et les durées de thérapie qui offrent le meilleur équilibre entre l’efficacité chez l’individu et le risque de sélection de la résistance dans la population Chacun de ces domaines constituent un défi majeur qui exigera concentrer pour le plus d’efficacité en retardant l’annonce vance d’un adversaire redoutable, le potentiel biologique et évolutif des bactéries à devenir résistantes aux antibiotiques