La vancomycine est devenue disponible pour un usage clinique & gt; Il y a des années, mais fut bientôt abandonné au profit d’autres antibiotiques jugés plus efficaces et moins toxiques. L’apparition de l’entérocolite pseudomembraneuse, associée à la dissémination de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline, entraîna une résurgence de l’utilisation de la vancomycine. En outre, la résistance à la vancomycine s’est développée, d’abord chez les entérocoques puis chez les staphylocoques. Plusieurs types de résistance ont été identifiés, chacun ayant un effet unique sur les infections traitées par la vancomycine. Des études récentes ont relancé l’intérêt pour les meilleurs façon d’administrer l’antibiotique Les résultats des études futures peuvent entraîner un retour aux taux de dosage de la vancomycine dans le sérum, pour assurer un résultat thérapeutique efficace

La vancomycine suscite plus d’intérêt aujourd’hui, des années après sa découverte, qu’à aucun autre moment de son histoire. Des articles récemment publiés sur la vancomycine reflètent des augmentations parallèles de l’utilisation de la vancomycine et de notre connaissance de cette intéressante figure antibiotique. s, avec peu d’options disponibles pour traiter les infections staphylococciques résistantes à la pénicilline, Eli Lilly and Company a lancé un programme visant à découvrir des antibiotiques ayant une activité contre ces pathogènes. Un missionnaire à Bornéo a envoyé un échantillon de saleté à son ami le Dr EC Kornfield. Un organisme isolé à partir de cet échantillon Streptomyces orientalis a produit un «composé» de substance actif contre la plupart des organismes Gram positif, y compris les staphylocoques résistants à la pénicilline Certains organismes anaérobies, y compris les clostridies, étaient également sensibles aux composés , tout comme Neisseria gonorrhoeae Des expériences in vitro ont été entreprises pour déterminer Si l’activité du composé était préservée en dépit des tentatives de résistance Après des passages en série de staphylocoques dans les laboratoires d’Eli Lilly, la résistance à la pénicilline augmentait, comparée à seulement une augmentation de la résistance au composé. Isolats d’autres laboratoires Des expériences ultérieures sur des animaux ont suggéré que le composé pourrait être sûr et efficace chez l’homme. Cependant, avant le début des essais cliniques, le composé, surnommé «boue du Mississippi» en raison de sa couleur brune, devait être testé. Un passage de la précipitation de l’acide picrique au passage sur une résine échangeuse d’ions était une amélioration, et le médicament qui en résulte, appelé «vancomycine» du mot «vanquish», a été mis à la disposition des essais cliniques.

Figure Voir grandDownload slideNombre d’articles en anglais avec « vancomycin » dans le titre publié depuis, selon une recherche de MedlineFigure Voir grandDownload slideNombre d’articles en anglais avec « vancomycin » dans le titre publié depuis, selon une recherche d’études MedlineIn de volontaires, la vancomycine a atteint des concentrations thérapeutiques dans divers compartiments tissulaires et a permis de traiter avec succès une infection staphylococcique sévère chez les patients, y compris un patient endocardite. La seule défaillance thérapeutique est survenue chez un patient atteint d’empyème chez qui une concentration adéquate n’a pu être atteinte. Poche de l’empyème Six patients atteints d’endocardite qui avaient déjà connu un échec thérapeutique avec d’autres antibiotiques ont également été traités par la vancomycine; L’échec du traitement a été observé chez un patient hospitalisé pour des complications multiples, notamment un choc et une insuffisance cardiaque réfractaire, et qui est décédé après avoir reçu un traitement pendant plusieurs jours. Comme l’information sur la propagation de la vancomycine d’autres médicaments ont échoué Des envois urgents ont été effectués 24 heures sur 24 Des fournitures supplémentaires dans un hôpital ont été expédiées à un autre, au besoin. En fin de compte, des rapports de traitement réussi ont été organisés et soumis à la Food and Drug Administration des États-Unis. alternative efficace, la vancomycine a été immédiatement approuvée Des études publiées plus tard ont confirmé l’efficacité du médicament Cependant, la méthicilline, la première pénicilline semi-synthétique, a également été approuvée, suivie peu après par la céphalothine. avec de graves allergies β-lactamines ou des patients avec des infections causées par des organismes qui étaient resistan t aux nouveaux agents

Toxicité

Dans les essais initiaux, peu de toxicité a été observée en association avec la vancomycine. Une irritation veineuse, des frissons et des éruptions cutanées ont été rapportés mais ont été considérés comme liés à la perfusion. Ototoxicité observée habituellement sous forme d’acouphènes, mais attribuable à des concentrations sériques insuffisance rénale Ces problèmes sont survenus plus fréquemment en association avec l’utilisation de préparations précoces de vancomycine et ont été considérés comme le résultat d’impuretés dans le composé. Des cas d’ototoxicité ont été décrits chez des patients qui recevaient également des médicaments ototoxiques connus stéroïde. Sa concentration sérique maximale de vancomycine était de μg / mL, et un audiogramme a révélé une perte auditive neurosensorielle profonde à haute fréquence qui s’est lentement améliorée, malgré la persistance de la vancomycine. traitement à la vancomycine à une dose plus faible Néanmoins, s Des études subséquentes ont indiqué que l’ototoxicité induite par la vancomycine était peu fréquente Les frissons liés à la perfusion semblaient être éliminés par l’utilisation du produit commercial purifié, et les éruptions cutanées, décrites dans les premiers rapports, n’ont pas été persistantes . Dans une analyse rétrospective des patients recevant de la vancomycine entre et, la toxicité auditive n’a pas été observée. La fièvre et les éruptions cutanées étaient rares% -% des patients La phlébite affectait% des patients et nécessitait l’arrêt du traitement pour% des patients. La neutropénie est survenue chez% des patients mais a été rapidement réversible La thrombocytopénie associée à l’utilisation de la vancomycine a été étudiée , tout comme le potentiel néphrotoxique de la vancomycine La vancomycine cause rarement une néphrite interstitielle [ ], et l’association de la vancomycine et des aminoglycosides a été rapportée comme responsable de l’insuffisance rénale e, en particulier chez les adultes qui reçoivent un traitement prolongé et dont les concentrations sériques minimales de vancomycine sont & gt; μg / mL Notamment, la combinaison ne semble pas causer de néphrotoxicité chez les enfants Une perfusion rapide de vancomycine a été associée au syndrome de «l’homme rouge» ou «cou rouge». Ce syndrome, caractérisé par combinaison d’érythème, de prurit, d’hypotension et d’œdème de Quincke, est une réaction semblable à l’histamine à une perfusion rapide, mais n’était pas une caractéristique des rapports précoces Rybak et al ont comparé l’incidence du syndrome de l’homme rouge chez les patients prenant de la vancomycine ou de la téicoplanine antibiotiques avec un spectre antimicrobien semblable à celui de la vancomycine avec l’incidence du syndrome de l’homme rouge chez les sujets témoins sains recevant de la vancomycine ou un placebo Chez les patients et les témoins, les perfusions de vancomycine ont duré min et ont été administrées par des tubulures identiques. symptômes de la vancomycine ont été observés, par rapport à aucun des patients qui ont reçu de la vancomycine ou de la téicoplanine P & lt; Il est intéressant de noter qu’il n’y avait pas de différence dans les taux sériques d’histamine entre les patients et les sujets témoins, ce qui ne peut s’expliquer que par l’hypothèse que l’infection atténue l’effet des glycopeptides. pourrait être évitée en surveillant attentivement les concentrations sériques

surveillance

La mesure du taux de vancomycine dans le sérum pourrait être utile pour prévenir la toxicité et assurer une concentration thérapeutique adéquate. Cependant, il n’existe pas d’études définitives reliant les concentrations sériques de vancomycine aux résultats du traitement. En effet, les schémas standards de vancomycine chaque h ou g de vancomycine Cependant, de nombreux cliniciens préféraient savoir si le régime prescrit atteignait une concentration sérique attendue, surtout si des ajustements posologiques étaient nécessaires en cas d’insuffisance rénale. Ainsi, pour assurer une concentration désirée sans mesurer réellement les taux sériques, plusieurs chercheurs ont établi des nomogrammes. , d’autres sont devenus populaires D’autres chercheurs ont comparé le dosage individualisé basé sur la concentration sérique réelle avec le dosage basé sur des données de nomogrammes et ont trouvé la méthode individualisée pour être supérieure Cependant, par, sans données pour soutenir une thérapeutique ou une gamme toxique, Cantu et al interrogé t La surveillance des concentrations sériques de vancomycine Moellering était d’accord mais recommandait de surveiller les taux sériques dans certaines situations, par exemple lorsque les patients recevaient des associations vancomycine / aminoglycoside, lorsque des patients anéphromes sous hémodialyse recevaient des doses peu fréquentes de vancomycine et lorsque les patients recevaient des doses plus élevées. En l’absence de consensus clair, de nombreux cliniciens ont choisi de doser selon les données du nomogramme, alors que d’autres ont mesuré les concentrations sériques dans tous les cas. Actuellement, la question est en cours de réexamen, comme nous le verrons plus loin dans cet article.

Utilisation clinique

Comme indiqué ci-dessus, peu après son introduction, la vancomycine a été éclipsée par des antibiotiques considérés comme moins toxiques et également ou plus efficaces. Dès le début, une augmentation spectaculaire de l’utilisation de la vancomycine s’est produite, avec une augmentation du nombre de Les premières décennies sont à l’origine de cette résurgence dramatique. La première fut l’avènement de l’entérocolite pseudomembraneuse. Avant sa libération, la vancomycine était utilisée pour traiter une entité appelée «colite postopératoire des microcoques» . La réponse à la vancomycine était excellente. la présence de cette maladie, également appelée «iléocolite staphylococcique aiguë», est devenue une indication pour l’utilisation de la vancomycine Bien que Clostridium difficile soit le principal agent de l’entérocolite pseudomembraneuse, Staphylococcus aureus est manifestement une cause occasionnelle de la maladie car la vancomycine est actif contre les deux agents pathogènes et est mal absorbé par le tractus intestinal, il est devenu la drogue de c Cependant, l’utilisation généralisée de la vancomycine, en particulier par voie orale, était responsable, au moins en partie, du développement d’entérocoques résistants à la vancomycine, décrits ci-dessous. Avec l’intérêt récent pour l’administration intracolique de la vancomycine, Les ERV resteront probablement un problème croissant

Diagramme de la vancomycine aux États-Unis, en France, en Italie, en Allemagne, au Royaume-Uni et aux Pays-Bas. Reproduit de Kirst et al avec la permission de l’American Society for MicrobiologyThe deuxième événement menant à une utilisation accrue de la vancomycine était l’apparition généralisée d’agents pathogènes résistants: d’abord, S aureus résistant à la méthicilline MRSA, puis Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline Connu depuis des décennies comme une cause d’infection nosocomiale , SARM est apparu soudainement dans des isolats communautaires à Detroit et, plus tard, Avec son activité prévisible contre le SARM, la vancomycine était le médicament de choix, débutant ainsi une nouvelle ère dans l’histoire de l’antibiotique. Sorrell et al ont décrit des patients atteints d’une infection à SARM, y compris une bactériémie. efficace contre SARM comme traitement standard était contre S aureus sensible à la méthicilline, mais les résultats ont pu être influencés Par ailleurs, bien que les patients présentaient des concentrations maximales et minimales de vancomycine conformes aux plages recommandées auparavant (μg / mL et μg / mL, respectivement, acouphènes, éruptions cutanées, neutropénie et En même temps, mes collègues et moi avons décrit des patients atteints d’endocardite infectieuse due à une infection à MRSA La plupart des patients ont reçu d’autres antibiotiques en plus de la vancomycine, de sorte que la durée moyenne des jours de bactériémie doit être interprétée Avant la chirurgie, elle a reçu une variété de régimes différents, et, à chaque fois, elle a semblé répondre initialement. La thérapie avec la vancomycine aurait été commencée plus tôt, mais la le médecin traitant était réticent à l’utiliser en raison de préoccupations au sujet de la toxicitéAvec l’utilisation accrue de vancomyci Par exemple, certains patients atteints de thrombophlébite septique présentaient une bactériémie persistante, malgré un traitement par l’héparine et la vancomycine. Il a été constaté que l’héparine provoque la précipitation de la vancomycine lorsqu’elle est administrée par les mêmes tubulures. Aux concentrations sous-thérapeutiques de vancomycine Small et Chambers ont étudié des isolats de S aureus récupérés chez des patients ayant présenté un échec de la vancomycine et ont constaté que, comparativement à la nafcilline, la vancomycine entraînait une éradication bactérienne retardée in vitro. Nous avons projeté de comparer la vancomycine en monothérapie avec la vancomycine associée à la rifampicine ou à la gentamicine. Cependant, les cliniciens étaient réticents à participer, craignant que la combinaison vancomycine-gentamicine ne se révèle trop toxique Ainsi, l’aileron La vancomycine en monothérapie ou la vancomycine en association avec la rifampicine La vancomycine en monothérapie a entraîné des journées de bactériémie prolongées, ce qui est cohérent avec les résultats de notre rapport précédent mais presque aussi longtemps que la durée observée avec la nafcilline. importance,% des patients ont connu un échec thérapeutique; De manière surprenante, les patients recevant de la vancomycine plus rifampicine sont restés bactériémiques plus longtemps que ceux recevant la vancomycine seule, bien que les données ne soient pas statistiquement significatives Dans les études de staphylocoques à coagulase négative, la vancomycine et la rifampine sont généralement synergiques in vitro [, ] La combinaison est moins prévisible contre S aureus, et l’antagonisme a été rapporté Si l’antagonisme a joué un rôle dans notre étude est inconnu Dans une recherche de meilleures alternatives, Markowitz et al ont trouvé la vancomycine supérieure au triméthoprime-sulfaméthoxazole dans traitement des patients infectés par SARM ou S aureus sensible à la méthicilline, bien que la principale différence était chez les patients infectés par S aureus sensibles à la méthicilline. L’émergence de S pneumoniae résistant à la pénicilline présentait de nouveaux défis thérapeutiques, en particulier pour le traitement de la méningite. thérapie pour la méningite shunt-related, mais il y a La pneumocénose résistante à la pénicilline peut également être résistante aux céphalosporines, la vancomycine et la céphalosporine de troisième génération constituent le schéma empirique initial standard pour les cas connus ou soupçonnés de méningite à pneumocoques. Cependant, la corticothérapie concomitante, qui est également la norme pour la méningite aiguë chez les adultes, peut empêcher des niveaux adéquats de vancomycine dans le LCR. Chez les patients pédiatriques, la combinaison de vancomycine et de corticoïdes ne semble pas être nocif

Résistance et son impact

Fridkin et al ont rapporté une analyse de cas-témoins d’infections dues à S aureus avec une sensibilité réduite à la vancomycine SA-RVS pour ce rapport, La sensibilité réduite était définie comme une CMI de ⩾ μg / mL et comprenait des isolats avec des CMI de – μg / mL, que l’on appelle généralement des souches VISA. Les patients infectés par SA-RVS présentaient un taux de mortalité brut de ~%, semblable à Les patients infectés par SA-RVS présentaient également un taux de mortalité hospitalière plus élevé Les facteurs de risque d’infection par SA-RVS étaient l’utilisation antérieure de la vancomycine et l’infection à SARM au cours des mois précédents ou précédents. SA-RVS,% d’échec de thérapie glycopeptide expérimenté, et% sont morts Actuellement, il y a un intérêt croissant dans un autre aspect de la fonction staphylococcique qui affecte les résultats thérapeutiques Régulateur de gène accessoire Le polymorphisme du groupe II, discuté plus en détail par Sakoulas et al et Stevens ailleurs dans ce supplément et qui pourrait également jouer un rôle important dans la résistance à la vancomycine, a récemment été reconnu comme facteur de risque d’échec du traitement par la vancomycine. infection La question concernant le transfert de la résistance de l’entérocoque à S aureus dans la nature a été répondue lors de la première VRSA résistante à la vancomycine S aureus; La CMI, isol μg / mL, isolat a été retrouvée chez un patient du Michigan. Le patient avait un diabète, une maladie vasculaire périphérique, une insuffisance rénale et des ulcères chroniques infectés du pied traités par intermittence avec de la vancomycine. lésion du pied; c’est un fait remarquable car, à cette époque, Enterococcus faecium avait largement supplanté E faecalis en tant qu’espèce prédominante en milieu hospitalier. Il semble que le staphylocoque ait acquis le gène VanA du VRE Une seconde souche de VRSA a été rapidement isolée d’un patient en Pennsylvanie, qui avait également reçu des cycles intermittents de vancomycine, mais aucun au cours des années précédant l’infection par VRSA Elle a été colonisée par ERV et MRSA, tous deux isolés à plusieurs reprises Comme dans le cas du Michigan, il semble que le SARM a acquis VanA de l’ERV, même si le patient n’était pas traité avec de la vancomycine à ce moment En avril, une troisième souche de VRSA vancomycine MIC, μg / mL, a été isolée chez un patient à New York. trouvé comme étant sensible à la vancomycine, tel que déterminé par les tests automatisés de sensibilité aux antimicrobiens standard. L’observation que les techniques automatisées pourraient mal interpréter la sensibilité aux antibiotiques chez les staphylocoques J’ai incité les Centers for Disease Control et Prevention à publier de nouvelles lignes directrices pour les tests de laboratoire des isolats de S aureus À mesure que nous avançons dans l’ère de la résistance à la vancomycine, il est important de rappeler que Fowler, Jr et al ont trouvé que la vancomycine était un facteur de risque indépendant de bactériémie récurrente à S aureus et, dans une autre étude, le traitement par la vancomycine était une cause potentielle de mortalité accrue chez les patients infectés par le SARM. suggère que les résultats pourraient être déterminés par des différences même minimes dans la CMI Dans une étude récente de Fowler, Jr et al , les patients atteints de bactériémie due à SARM avec une CMI de ⩽ μg / mL avaient un taux de réussite de taux de réussite chez les patients dont la bactériémie était due à SARM avec une CMI de – μg / mL P = Un tel résultat pourrait être évité s’il existait des données fiables indiquant quel était le taux sérique de vancomycine Le succès thérapeutique, c.-à-d. la concentration thérapeutique La connaissance de la concentration thérapeutique et la CMI du pathogène pourraient surmonter les déficiences intrinsèques du médicament et améliorer son utilité À titre d’exemple, le taux sérique de vancomycine joue un rôle dans le traitement de la pneumonie La pénétration de la vancomycine dans le tissu pulmonaire est faible , entraînant un échec thérapeutique chez les patients atteints de pneumonie . Cependant, lorsque la concentration sérique était maintenue à un niveau suffisamment supérieur à la CMI de l’organisme infectant, le résultat était significativement amélioré. ] a montré que% des patients traités pour une pneumonie ayant atteint une aire sous la courbe d’inhibition de & gt; ont survécu, contre% des patients avec une zone sous la courbe d’inhibition de ⩽ Les futures études doivent déterminer si des gammes thérapeutiques spécifiques peuvent être déterminées pour différents types d’infections Un retour à la surveillance des taux sériques, une pratique presque abandonnée depuis longtemps, pourrait être nécessaire, mais cela pourrait aussi prolonger la vie utile de cet antibiotique. Après des années, nous en apprenons plus sur la vancomycine que jamais, et cette connaissance peut nous mener à une approche beaucoup plus efficace des soins aux patients. Même après des années, il reste encore beaucoup à ajouter. l’histoire de la vancomycine

Remerciements

Conflit d’intérêts potentiel DPL reçoit un soutien subventionné / recherche de Cubist, Nabi et Wyeth et est consultant pour Cubist