ContexteIl n’y a pas de définition validée du syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire associé au virus de l’immunodéficience humaine IRIS Nous avons mesuré le niveau d’accord des définitions de cas publiées ci-après CD et CD avec avis d’expert dans une cohorte prospective de patients commençant un traitement antirétroviral dans le Sud. Méthodes africainesUn total de patients adultes ont été suivis pendant les premiers mois du traitement antirétroviral. Tous les événements cliniques nouveaux ou en voie d’aggravation ont été examinés par des investigateurs et classés sur la base d’opinions d’experts, de CD et de CD. Présentation Nous avons mesuré l’accord positif, négatif et corrigé du hasard κ avec avis d’expert pour CD et CD, et examiné les points de désaccordRésultatsUn total d’événements cliniques ont été enregistrés, dont, selon l’opinion d’expert,% ont été définis comme IRIS probable et % ont été définis comme possibles IRIS de l’IRIS probable même ts,% étaient démasqués dans la présentation,% étaient associés à une maladie dermatologique ou orogénitale et% étaient associés à la tuberculose ou à des infections opportunistes majeures Parmi les événements cliniques enregistrés,% ont été classés IRIS sur la base de CD et% ont été classés IRIS sur la base de CD L’accord positif entre CD et l’opinion d’expert était faible pour les deux démasquant%; k = et les événements paradoxaux%; k =, principalement parce que le critère majeur exige que l’IRIS soit atypique et soit une infection opportuniste soit une tumeur, bien qu’un accord négatif soit de & gt;% En revanche, CD a un bon accord positif & gt;% pour la plupart des types d’événements avec une paradoxal et pour démasquerConclusionsCD bien convenu avec l’opinion d’experts, avec des événements cliniques supplémentaires, tels que l’arthropathie et les dermatoses inflammatoires, étant classés comme IRIS et ajouté à CD Nous proposons des définitions de cas révisés à la fois paradoxal et démasquer IRIS

La reconstitution immunitaire syndrome inflammatoire IRIS, ou maladie de reconstitution immunitaire est une entité clinique caractérisée par une réponse inflammatoire excessive à un antigène préexistant ou un pathogène et une détérioration paradoxale de l’état clinique après l’initiation de la thérapie antirétrovirale ART IRIS peut présenter de différentes façons: Aggravation «paradoxale» des symptômes d’une maladie connue, soit sur un nouveau site corporel ou sur le site corporel d’origine, soit «démasquage» d’une infection opportuniste occulte, dans laquelle une maladie qui n’était pas cliniquement apparente avant un TAR se manifeste pendant un TARV [ ,] Le spectre des événements cliniques est varié, avec une incidence allant de% à% de tous les individus ayant commencé un TAR et de% à% de tous les individus ayant une infection opportuniste existante French et al ont développé des critères diagnostiques aider à différencier IRIS de l’immunodéficience chez les patients présentant une infection opportuniste au cours de la thérapie antirétrovirale. Les critères reposent sur des critères majeurs et mineurs Tableau Le premier critère majeur, à savoir la présentation atypique d’une infection opportuniste ou d’une tumeur chez un patient répondant aux antirétroviraux, est essentiel et doit être accompagné d’une réponse thérapeutique au TARV sous forme de ⩾ log diminution du virus de l’immunodéficience humaine type VIH-charge virale ou critères mineurs une augmentation du nombre de cellules CD, une résolution spontanée des symptômes, ou une réponse immunitaire spécifique pathogène mesurable Robertson et al a utilisé une définition proposée par le AIDS Clinical Trials Group, qui a été adapté à partir d’une définition proposée par Shelburne et al Ils ont évalué les cas d’IRIS associés à des infections opportunistes majeures, telles que définies par le AIDS Clinical Trials Group, et ont trouvé un haut niveau d’accord avec les médecins experts. comporte des critères essentiels: symptômes infectieux ou inflammatoires nouveaux ou qui s’aggravent, ⩾ diminution logarithmique de la charge virale et absence d’autres explications infection nouvellement acquise, le cours prévu de l’infection précédemment diagnostiquée, et les effets indésirables des médicaments

Évaluation de la définition des cas publiés et du syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaireL’objectif de notre étude de cohorte prospective en Afrique du Sud était de mesurer le niveau d’accord des définitions de cas publiées d’IRIS avec opinion d’experts Nous avons mesuré leur accord positif, négatif et corrigé en fonction du hasard avec un avis d’expert par consensus et examiné les points de désaccord

Patients, matériaux et méthodes

l photographie Au moment de chaque événement, le nombre de cellules CD et CD et la charge virale ont été mesurés. Classification des événements cliniques par consensus d’experts Tous les événements cliniques ont été évalués par au moins LJH, M-YSM, PJE, et / ou AM pour déterminer le diagnostic et pour déterminer si l’événement était dû à IRIS, après examen de toutes les caractéristiques cliniques, conclusions de l’enquête et explications concurrentes Les événements ont été assignés à des catégories: un événement IRIS probable a indiqué qu’IRIS était le plus susceptible de causes possibles; un éventuel événement IRIS a indiqué qu’IRIS était plausible mais que les explications concurrentes étaient égales ou plus vraisemblables; et les événements non-IRIS ont indiqué qu’il y avait un autre diagnostic ou IRIS avait été exclu Les événements cliniques d’IRIS probables et IRIS possibles ont été catégorisés selon qu’ils étaient paradoxaux ou démasquant dans la présentationLes facteurs suivants ont été utilisés pour pondérer notre décision à l’appui d’un IRIS Les facteurs varient selon la nature de la maladie sous-jacente: Le pathogène ou l’antigène sous-jacent pourrait exister chez l’hôte, à la fois au début du traitement antirétroviral et au début de l’événement clinique, par exemple, virus Herpes simplex ou Cryptococcus espèce; l’agent pathogène était peu susceptible d’être une infection nouvellement acquise, par exemple une gastro-entérite aiguë ou une infection des voies respiratoires supérieures. L’évolution clinique de la maladie n’était pas compatible avec l’évolution naturelle prévue d’une maladie préexistante. présenté avec une présentation inhabituelle ou floride Il y avait une résolution des symptômes sans un changement dans ART ou un traitement pour la condition sous-jacente; ce facteur a été utilisé pour exclure les réactions cutanées et hépatotoxiques. Le taux d’enzymes hépatiques du patient était élevé, il y avait des preuves d’un agent pathogène causal, par exemple le virus de l’hépatite B, et aucun médicament hépatotoxique autre que le traitement antirétroviral. agent pathogène ou antigène Il n’y a pas eu de cessation récente du traitement pour une récidive Une infection résistante aux médicaments a été exclue en tant que diagnostic suite à un test de sensibilité aux médicaments. Un diagnostic d’infection nouvellement acquise a été exclu sur la base des antécédents; par exemple, pour un cas d’IRIS associé à une infection génito-urinaire, le diagnostic d’une nouvelle infection sexuellement transmissible a été exclu sur la base d’antécédents d’abstinence sexuelle depuis le début du TAR. Des cas similaires d’IRIS ont été rapportés dans la littérature scientifique. Les événements cliniques ont ensuite été évalués en utilisant la définition de cas décrite par French et al ci-après CD et la définition de cas décrite par la définition du AIDS Clinical Trials Group, ci-après dénommée CD Table en aveugle par le mêmes chercheurs, et nous avons assigné une classification d’événement IRIS ou non-IRIS sous chaque définition En appliquant le critère majeur A de CD, nous avons adhéré étroitement aux exemples de « présentation atypique » inclus dans la définition originale. Par exemple, une augmentation de la réponse immunitaire spécifique à un agent pathogène n’a pas pu être évaluée dans ce contexte. Critère de la MC c.-à-d. symptômes non expliqués par l’évolution prévisible de l’infection précédemment diagnostiquée, antécédents médicaux autodéclarés considérés comme une preuve suffisante de l’infection préexistante Évaluation de l’accord Les accords positifs et négatifs et la statistique κ de Cohen pour l’accord corrigé par hasard ont été déterminés d’opinion d’expert, CD et CD Les événements IRIS et non IRIS possibles ont été considérés comme négatifs sur la base d’un avis d’expert, pour le calcul de l’accord. La valeur κ se rapporte à la proportion d’accord potentiel obtenu au-delà du seul hasard: k = – est considéré comme un accord faible, – est considéré comme un accord équitable, – est considéré comme un accord modéré, – est considéré comme un accord substantiel ou bon, et & gt; est considéré excellent accord Les niveaux d’accord ont été calculés séparément selon le mode de présentation paradoxal ou démasquant et le système d’organe par exemple, respiratoire ou dermatologiqueEvaluation de l’impact de la charge virale et le nombre de cellules CD sur le diagnostic d’IRIS Nous avons par la suite évalué à quelle fréquence les résultats de la charge virale et du nombre de cellules CD auraient influencé le diagnostic basé sur l’opinion d’experts, et combien de fois la charge virale affectait le diagnostic basé sur CD et CDEthical approbation L’approbation a été obtenue du Comité d’éthique de la recherche biomédicale de l’Université de KwaZulu-Natal en novembre; référence E /, Comité d’éthique de la recherche du King’s College Hospital Juin, unité d’épidémiologie du département provincial de la santé du KwaZulu-Natal, et les équipes de gestion des hôpitaux RK Khan et King Edward VIII

Résultats

Les caractéristiques de base

Parmi les patients adultes qui ont participé,% étaient des femmes, avec un âge médian ans intervalle interquartile [IQR], – années, un nombre médian de cellules CD de cellules / μL IQR, – cellules / μL, et une charge virale médiane de logcopies / mL IQR, – logcopies / mL, et% avaient le stade ou la maladie de l’Organisation Mondiale de la Santé au début de l’ART Les co-infections récentes étaient courantes, y compris la tuberculose [%] des patients recevant un traitement antituberculeux au début du traitement antirétroviral au cours des dernières années, les patients infectés par le virus de l’hépatite B [%] ont été testés positifs pour l’antigène de surface de l’hépatite B et Pneumocystis pneumonia, cryptococcose, et Sarcome de Kaposi & lt;% de patients pour chaque infection

Événements cliniques

Parmi les patients,% sont décédés et% ont été perdus de vue Au cours de la période de suivi de la semaine, il y a eu des événements cliniques Selon des avis d’experts, les événements cliniques% ont été classés comme événements IRIS probables et les événements cliniques% ont été classés. Les événements IRIS sont apparus quelques mois après le début du TAR en% des événements IRIS probables. En utilisant la MC, seuls% des événements cliniques ont été classés comme IRIS et en utilisant le CD,% des événements cliniques ont été classés comme IRIS. associés à IRIS dans toutes les définitions de cas Sur la base des avis d’experts, les diagnostics les plus fréquents étaient des folliculites prurigineuses et / ou pustuleuses et une éruption prurigineuse papuleuse [%] d’événements IRIS probables, tuberculose [%], ulcère génital [%], verrues [%], et l’infection par le zona [%] Parmi les événements IRIS probables qui étaient basés sur l’opinion d’experts,% étaient démasqués dans la présentation, et% étaient paradoxaux dans la présentation Le spectre des événements IRIS basé sur CD a La MC était similaire, avec des différences notables étant qu’aucun cas de folliculite avec démangeaisons et / ou d’éruption papuleuse prurigineuse n’a été capturé comme un événement IRIS sur la base de CD; des événements IRIS basés sur CD,% ont été diagnostiqués comme monoarthropathie ou polyarthropathie

Figure Vue grandDownload slide Diagramme de Venn montrant le nombre d’événements IRIS d’événements cliniques, et le niveau d’accord dans la classification entre les définitions de cas et CD et CD, respectivement et opinion d’experts Des événements cliniques diagnostiqués comme IRIS,% ont été diagnostiqués sur la base d’expert opinion,% ont été diagnostiqués sur la base de CD, et% ont été diagnostiqués sur la base de CD Il y avait des événements% qui ont été classés comme événements non-IRIS sur la base de toutes les méthodes d’évaluation La valeur de κ est la statistique de Cohen pour le diagramme d’accord montrant le nombre d’événements d’IRIS d’événements cliniques, et le niveau d’accord dans la classification entre les définitions de cas et CD et CD, respectivement et l’opinion d’expert des événements cliniques diagnostiqués comme IRIS,% ont été diagnostiqués sur la base d’un avis d’expert,% ont été diagnostiqués sur la base de CD, et% ont été diagnostiqués agnosed sur la base de CD Il y avait des événements% qui ont été classés comme événements non-IRIS sur la base de toutes les méthodes d’évaluation Les statistiques d’accord ont été calculées en utilisant l’opinion d’experts comme référence La valeur κ est la statistique κ de Cohen pour l’accord corrigé par hasard

Table View largeTélécharger slideCatégorisation des types de Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire IRIS EventsTable Voir grandDownload slideCatégorisation des types de reconstitution immunitaire Syndrome inflammatoire Evénements IRISUn ensemble d’événements a été classé comme IRIS possible en utilisant l’opinion d’experts, en raison d’une réponse inflammatoire à un antigène préexistant, mais d’autres explications étaient également plausibles Cette situation survient généralement lorsque les informations cliniques sont insuffisantes pour déterminer si les symptômes sont sans équivoque [%] d’événements IRIS possibles, pour confirmer le diagnostic sous-jacent. Evénements IRIS [%], ou pour exclure d’autres causes possibles Evénements IRIS [% Il y avait aussi des événements IRIS possibles% pour lesquels aucun organisme causal n’a été identifié événements associés au syndrome des pertes vaginales, événements associés à l’arthropathie, événements associés à une douleur abdominale inexpliquée, et les événements associés à la fièvre et lymphadénopathie casdefinitions existantes Le niveau d’accord entre la DC et l’opinion d’experts était faible pour les symptômes mucocutanés non viraux k & lt; pour les présentations paradoxales et non démasquées, passable à modérée pour les maladies mucocutanées virales k – et pour démasquer les infections opportunistes et autres maladies systémiques k =, et bon pour les infections opportunistes paradoxales et / ou les maladies systémiques k =; % En général, l’accord entre l’opinion d’experts et la CD était meilleur pour les présentations paradoxales que non démasquées d’IRIS% vs% d’accord positif [P & lt; k = et, respectivement

Table View largeTélécharger un accordNégatif, positif et corrigé au hasard κ entre les définitions de cas existantes et les opinions d’experts dans la classification du syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire IRISTable View largeTélécharger un accordNégatif, positif et corrigé au hasard κ entre les définitions de cas existantes et les avis d’experts Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire IRISEn revanche, l’opinion d’experts et CD convenaient bien pour presque tous les types d’événements, sauf pour démasquer les maladies mucocutanées virales k = Dans l’ensemble, l’accord positif entre l’opinion d’experts et CD était similaire pour% paradoxal et démasquant% des présentations. plus élevé pour paradoxal vs désaccord entre l’opinion d’expert et CD D’événements diagnostiqués comme événements IRIS sur la base d’avis d’experts et d’événements non IRIS sur la base de CD,% ne répond pas au critère majeur A, car les événements n’étaient pas « Atypiques » ou non « infections opportunistes ou tumeurs » les désaccords comprenaient fréquemment des folliculites avec démangeaisons et / ou des éruptions papuleuses prurigineuses, des événements tuberculeux, des ulcères génitaux, des zona et des verrues. Six événements ont été diagnostiqués comme IRIS sur la base de CD, mais seulement sur la base d’un avis d’expert. parce que les diagnostics sous-jacents n’étaient pas confirmés mais étaient soupçonnés d’être des événements tuberculeux, des manifestations de la maladie ou des événements de cryptococcose. Désaccords entre experts et DC Pour les événements diagnostiqués comme événements IRIS sur la base d’avis d’experts et d’événements non IRIS sur la base de CD, la raison la plus fréquente de désaccord par CD était que les symptômes pouvaient être diagnostiqués comme des infections nouvellement acquises, comme les verrues, les événements tuberculeux, les ulcères génitaux, ou les stomatites et / ou les cas de teigne. sur la base d’avis d’experts et d’événements IRIS sur la base de ces événements,% ont été considérés comme des événements IRIS possibles. % de tous les événements IRIS possibles Ce groupe comprenait diverses affections, comme des arthropathies, des dermatites, des folliculites et / ou des éruptions papuleuses, des lymphadénopathies inexpliquées et des sueurs nocturnes, ainsi que des événements périanaux cardiomyopathie. Les cas d’arthropathie répondaient au premier critère de nouvelle apparition ou aggravation des symptômes d’une infection ou d’une affection inflammatoire « sur la base de signes cliniques d’arthrite ou d’un taux élevé de protéine C-réactive

Utilisation de la mesure de la charge virale et du nombre de cellules CD dans le diagnostic d’IRIS

La charge virale et le nombre de cellules CD d’un patient ont été mesurés une semaine après le début de l’ART IQR, – semaines Les résultats de la charge virale étaient disponibles pour% des événements et une réduction de ⩾ log dans% des événements. aurait été modifié en raison d’un échec virologique dans seulement% des événements actuellement classés comme IRIS probables Huit événements supplémentaires% d’IRIS probables sur la base d’une opinion d’expert se sont produits sans diminution enregistrée de la charge virale: avait un & lt; log de réduction de la charge virale au moment de l’événement, mais avait une charge virale de & lt; copies / ml après des mois; et aucune mesure de charge virale de suivi n’a été prise en% d’événements, parmi lesquels% présentaient une augmentation d’au moins un% du nombre de cellules CD. Une diminution documentée ou une augmentation de <&num. % d'événements IRIS basés sur l'opinion d'experts d'événements satisfaisant le critère majeur A de la table CD, a également rencontré le critère majeur B ⩾ log diminution de la charge virale, et répond aux critères mineurs d'une augmentation du nombre de cellules CD et résolution spontanée sans changement de traitement. pas d'événements pour lesquels la mesure de l'immunité spécifique au pathogène aurait changé la classification Des événements ayant rempli le premier critère de CD,% ont été diagnostiqués comme événements non IRIS sous CD soit en raison d'un échec de ⩾ log diminution de la charge virale au moment de l'événement ou en raison d'un résultat de charge virale manquant

Discussion

La première définition générique d’IRIS, c.-à-d. , a été médiocre, avec un accord positif de seulement% pour tous les événements, bien qu’avec un fort pourcentage négatif. Ceci est principalement dû à la faible sensibilité du critère majeur. être «atypique» et soit une infection opportuniste, soit une tumeur. Par conséquent, cette définition n’a pas permis de saisir les événements IRIS à pathologie dermatologique, orale ou génito-urinaire ou résultant d’affections non classiquement considérées comme opportunistes. La maladie des sites cutanéo-muqueux représentait % de tous les événements IRIS diagnostiqués dans notre étude, et pour% de tous les événements IRIS dans d’autres cohortes , il est important que toute définition d’IRIS soit capable de capturer ces types d’événements En outre, un certain nombre de syndromes cliniques identifiés dans cette cohorte n’est généralement pas considérée comme faisant partie du spectre IRIS, mais a été soutenue par la littérature existante. Il s’agit de l’arthropathie , de la strongyloïdose , de l’oesophagite [ ,], stomatite , et dermatoses inflammatoires Il est donc important que toute définition de cas IRIS soit suffisamment flexible pour capturer les nouvelles manifestations potentielles d’IRIS également, sous-critère d « [p] rogression de dysfonctionnement organique ou d’agrandissement de lésions préexistantes après une amélioration clinique précise avec une thérapie spécifique au pathogène « s’applique uniquement aux présentations paradoxales et non pas pour démasquer IRIS ou les infections qui peuvent avoir un cours épisodique. La définition de cas du AIDS Clinical Trials Group, adoptée par Robertson et al. accord négatif Des événements qui n’étaient pas en accord avec l’opinion d’un expert mais qui étaient en accord avec CD ont souvent eu lieu en cas d’incertitude ou d’incohérence concernant le diagnostic ou l’évolution clinique sous-jacente. difficulté avec toute définition de cas d’IRIS en excluant avec certitude d’autres causes, et la Le fait de disposer de l’expertise clinique et de la qualité des installations de diagnostic, en particulier dans les pays à ressources limitées, est un autre facteur de désavantage. Les événements classés comme démasquant les événements IRIS sur la base de l’avis d’experts Evénements -IRIS sur la base de CD Ces événements – qui ne remplissaient pas le critère de ne pas être expliqué par une infection nouvellement contractée – ont été causés par des verrues, la tuberculose ou une ulcération génitale. facteurs subjectifs, y compris une relation temporelle étroite entre le début du traitement antirétroviral et le début de l’événement, la rapidité de l’apparition et le caractère de la présentation Une définition provisoire de la découverte de l’IRIS comme tuberculose a été proposée; fonctions de diagnostic tic comprennent début & lt; mois après le début du traitement antirétroviral et « [h] intensité accrue des manifestations cliniques » [, p] La présence d’une réduction de la charge virale au moins logis est un critère pour les deux définitions de cas existantes, conformément aux études publiées. ART: diminution de la charge virale moyenne des logcopies / mL après des semaines de TAR ; % -% des patients avec & lt; copies / mL après des semaines de traitement ; Pour notre cohorte, l’évaluation de la réponse virologique et immunologique aurait influencé la décision prise par l’opinion d’experts dans seulement% des événements IRIS. Seul% des événements IRIS potentiels sous CD et% des événements IRIS potentiels. Nous concluons que, bien que la mesure de la charge virale puisse être utile pour détecter un échec virologique primaire, elle n’est pas un discriminateur utile des événements IRIS des événements non IRIS pour la plupart des individus. En outre, nous recommandons la prudence dans l’utilisation des critères de dénombrement des cellules CD pour le diagnostic IRISNotre cohorte était une cohorte idéale pour évaluer la performance des définitions de cas IRIS Premièrement, grâce à un suivi préventif minutieux, nous avons pu déterminer un large éventail de Evénements cliniques d’ART, de la maladie légère et des infections communes à l’hospitalisation et à la mort Deuxièmement, les caractéristiques de la population d’étude et la relati En fonction de ces résultats, nous proposons une définition de cas révisée pour IRIS qui incorpore des éléments de CD et de CD. Nous suggérons des définitions séparées pour démasquer et IRIS paradoxal, regroupés en – critères cliniques, et – critères visant à exclure les causes concurrentes Nous proposons que l’accomplissement de tous les critères cliniques soit essentiel Il doit également y avoir une exclusion raisonnable des explications concurrentes, spécifiées, suite à une évaluation clinique compétente Un label d’IRIS possible peut être appliqué lorsque les diagnostics concurrents n’ont pas été adéquatement exclus ou lorsque l’évaluation clinique est limitée

Tableau View largeTélécharger la diapositive Critères diagnostiques pour le paradoxe et le démasquage Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire IRISTable View largeTélécharger diapositive Critères diagnostiques avancés pour le paradoxe et le démasquage Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire Les définitions de cas proposées IRISOur visent à encapsuler les événements IRIS observés dans cette étude de cohorte de manière structurée. ces définitions nécessitent une évaluation dans un éventail de contextes cliniques et de recherche, ce qui peut conduire à d’autres améliorations. Il est probable que les définitions de cas cliniques seront améliorées à mesure que les données se dégageront des corrélats immunopathologiques d’IRIS

Remerciements

Nous remercions tous les participants à la cohorte d’étude et le personnel de la clinique sur les sites de déploiement ART dans les hôpitaux RK Khan et King Edward VIII; Ntombizethu Sithole, Queen Zulu et Skhumbuzo Mzimela pour la collecte de données; Fowzia Ibrahim pour des conseils statistiques; Thumbi Ndung’u, Shabashini Reddy, Karen Bishop, Lorna Madurai et Photini Kiepiela pour le soutien de laboratoire; et Jaysingh Brijkumar, Ganasen Manikam Govender, Devilliers Zitha, et Kamalika Singh pour la gestion clinique et le soutien logistiqueAssistance financière Société britannique de chimiothérapie antimicrobienne GA, Fondation de bienfaisance Doris Duke et Conseil de recherches médicales du Royaume-Uni Conflits d’intérêts GP Tous les auteurs: aucun conflit |

Traitement de l’infection par le virus de l’hépatite C chez les utilisateurs actuels de drogues injectables en Australie