Facteurs de risque associés à la survenue d’un inhibiteur de la protéase Les effets indésirables sévères et graves liés à l’IP ont été analysés dans une cohorte prospective de patients qui ont initié un traitement contenant des IP Au cours d’un suivi total des années-patients, des RASD ont été rapportées. taux d’incidents par patient-années% intervalle de confiance [IC], – Les RASD les plus fréquentes étaient des taux élevés de transaminases lors d’événements; colique rénale; résultats hématologiques anormaux; et les troubles métaboliques, neuromusculaires, pancréatiques, cutanés, cardiovasculaires et psychiatriques Parmi les caractéristiques initiales, les taux d’ARN du virus de l’immunodéficience humaine plasmatique de ⩾ log copies / mL hazard ratio [HR],; % CI, -, niveaux élevés d’aspartate aminotransférase HR, pour chaque UI d’élévation; % CI, -, niveaux de clairance de la créatinine de & lt; mL / min HR,; % CI, -, résultats de tests positifs pour les anticorps du virus de l’hépatite C ou l’antigénémie de surface de l’hépatite B HR; % CI, -, et la réception de l’indinavir HR,; % IC, – étaient indépendamment prédictifs d’une RASD Les RASD étaient fréquentes dans les premiers mois après le début du traitement antirétroviral hautement actif mais continuaient à se produire après cette période

La multithérapie antirétrovirale a entraîné une diminution substantielle de la morbidité et de la mortalité et est devenue la norme de soins pour le traitement de l’infection par le VIH L’éradication du VIH est actuellement difficile avec la thérapie disponible; Comme l’interruption du traitement entraîne la reprise de la réplication virale, le traitement antirétroviral doit être poursuivi indéfiniment pour que le bénéfice clinique et immunovirologique soit préservé. De plus, le succès thérapeutique précoce et tardif est principalement lié à l’observance du traitement. tous les antirétroviraux disponibles, ce qui peut entraîner des interruptions du régime médicamenteux ; Par conséquent, il est essentiel d’anticiper, de reconnaître et de gérer les effets indésirables lors de la prestation de soins primaires aux patients infectés par le VIH. La plupart des publications concernant l’incidence des effets indésirables liés au médicament chez les patients infectés par le VIH comme l’hépatite, la néphrolithiase ou la lypodystrophie, et une grande partie de ces connaissances ont été obtenues grâce à des essais cliniques, c’est-à-dire des populations sélectionnées et homogènes dans des conditions bien contrôlées, mais des réactions indésirables non sélectionnées et des facteurs influençant leur fréquence. Les patients naïfs d’IP dans le contexte spécifique de la pratique courante ont rarement été étudiés Le but de cette étude était de déterminer l’incidence des réactions indésirables graves et graves liées aux médicaments dans le contexte d’une vaste cohorte prospective multicentrique de VIH. patients infectés, naïfs de l’IP la cohorte antiprotéase [APROCO] et d’examiner quelles caractéristiques étaient associés à l’occurrence de la RASD

Patients et méthodes

Tous les patients n’ayant jamais reçu d’IP et ayant présenté un schéma thérapeutique contenant des IP à l’exception des patients présentant une infection primaire ont été inclus dans une cohorte prospective la cohorte APROCO-ANRS EP après consentement éclairé. Les données suivantes ont été enregistrées au début de la thérapie PI: à la base, au mois, au mois et tous les mois par la suite: données sociodémographiques et cliniques, traitement antirétroviral avec doses, prescription d’autres médicaments, effets indésirables, résultats de tests hématologiques et biochimiques, numérations de CD et de CD et taux plasmatique d’ARN VIH. Antécédents cliniques et antirétroviraux antérieurs ont également été enregistrés. Tous les événements indésirables cliniques et de laboratoire ont également été enregistrés prospectivement, et les caractéristiques suivantes ont été décrites: diagnostic, évolution et issue, dates de début et de fin, Les événements indésirables graves et graves étaient définis comme le décès, un événement menaçant le pronostic vital, un événement nécessitant une hospitalisation ou une extension de l’hospitalisation, et des événements de laboratoire ou de grade clinique ou de grade Tous les EIG ont été notés indépendamment par les experts des événements Comité de validation de la sévérité de l’événement et de sa relation avec les médicaments et l’infection par le VIH avec l’utilisation de la définition normalisée selon l’Agence Nationale de Recherche sur le Sida disponible sur http://www.ispedu-bordeauxfr / RECHERCHE / GETSI / GRILLES_GRAVITE / FR -GETSI-ANRS-EP-GRILLE-ANRShtm RASD, c.-à-d., Les EIG liés à l’utilisation de HAART ont été sélectionnés pour cette analyse; tout événement lié au VIH, hospitalisation ou décès, ainsi que toute hospitalisation pour une maladie préexistante, a été exclu Les données de suivi ont été censurées mois après la première interruption du traitement par IP En outre, toutes les données ont été censurées en décembre. La première occurrence d’une RASD a été estimée à l’aide de la méthode Kaplan-Meier limite de produit Un modèle de risque proportionnel du risque de première occurrence de RASD a été utilisé pour estimer l’effet indépendant des variables cliniques et de laboratoire suivantes: sexe , âge, groupe de transmission du VIH, stade clinique du VIH tel que défini par les Centers for Disease Control et Prevention Atlanta, GA , poids, taille, surface corporelle estimée par la formule de Gehan et George , indice de masse corporelle, antirétroviraux antérieurs traitement, toute thérapie antirétrovirale prescrite, y compris le traitement par des IP et des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse [INTI], le nombre absolu de CD et de CD, le taux plasmatique d’ARN du VIH, taux de moglobine, numération leucocytaire, numération plaquettaire, niveau de créatinine sérique, clairance de la créatinine estimée par la formule de Cockcroft-Gault, aspartate aminotransférase AST et alanine aminotransférase ALT, et anticorps anti-VHC du virus de l’hépatite C et / ou hépatite B antigène HBs statut sérologique Les modèles réduits ont été produits par sélection par étapes, ne conservant que les variables associées aux RASD au niveau de signification. Les résultats sont exprimés en rapports de risque HR de chaque facteur pronostique pour l’occurrence d’un logiciel SADR SAS, version SAS Institute. réalisée pour documenter l’influence des facteurs pronostiques de la RASD en supprimant alternativement les catégories les plus fréquentes de RASD

Résultats

De mai à juin, les patients ont été suivis dans la cohorte APROCO La durée totale du suivi de tous les patients jusqu’en décembre était de patients-années, avec une durée de suivi médiane des années Plus d’un tiers des patients étaient naïfs d’antirétroviraux Avant de commencer à recevoir une table d’IP Au départ,% des patients avaient des taux élevés de transaminases, dont% avaient des taux de transaminases de & lt; fois la limite supérieure de la normale Les INTI les plus fréquemment utilisés en association avec un IP étaient la stavudine-lamivudine chez% des patients, la zidovudine-lamivudine% et la stavudine-didanosine%

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients enrôlés dans la cohorte des antiprotéiques APROCO, -Table View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients enrôlés dans la cohorte des antiprotéases APROCO, – Un total de SAE et de SADR a été rapporté jusqu’en décembre chez les patients; Parmi ceux-ci, les RASD chez les patients par SDR par patient-années sont survenues au cours du premier traitement par HAART ou un mois après la première interruption du traitement. Parmi ces RASD,% ont été classés comme étant liés à la fois à un IP et à ⩾ des médicaments concomitants. ces patients, après l’initiation de la thérapie PI, le temps médian jusqu’à l’apparition de la première RASD était de mois intervalle interquartile, – mois La répartition des RASD, selon l’intervalle de temps de base, est montrée dans le tableau Près de% des RASD ont eu lieu pendant le premier Le taux de transaminases était l’événement indésirable le plus courant, représentant% des RASD, et était observé chez les patients incidents par année-patient. Les coliques néphrétiques étaient le deuxième événement indésirable le plus fréquent. comptabiliser le pourcentage de RASD; incidents par patient-années chez les patients recevant de l’indinavir La mort est survenue chez des patients et était attribuable à diverses causes cirrhose en phase terminale due à l’hépatite C, pancréatite aiguë, intoxication volontaire sévère et mort subite accidentelle et inexpliquée

Tableau View largeDownload slideDistribution des effets indésirables graves et graves RASD, après l’instauration du traitement par inhibiteur de la protéase, chez les patients enrôlés dans la cohorte des antiprotéiques APROCO, -Table Voir grandDownload des effets indésirables graves et graves des médicaments RASD, selon le moment après l’initiation de la thérapie PI inhibiteur de la protéase, pour les patients inclus dans la cohorte des antiprotéases APROCO, – La probabilité de développer une première RASD au cours du premier mois de traitement par PI était de%; à mois, et de la thérapie PI, la probabilité de développer une première RASD était de%,% et%, respectivement. Dans l’analyse univariée, plusieurs caractéristiques anthropométriques, ainsi que d’autres caractéristiques biologiques et cliniques, étaient associées à une fréquence plus élevée de Dans le modèle multivarié, les variables de base suivantes étaient indépendamment associées à un risque plus élevé de RASD: niveau d’ARN du VIH & gt; copies de journal / ml, clairance estimée de la créatinine & lt; mL / min, augmentation de chaque UI du niveau AST, résultats positifs pour les anticorps anti-VHC ou antigène HBs et initiation de l’indinavir au tableau de base. Lorsque les coliques rénales n’étaient pas prises en compte, l’initiation de l’indinavir n’était plus associée à la survenue de RASD. , alors que d’autres variables restent significativement associées à la survenue d’une RAST Lorsque la présence de taux élevés de transaminases n’a pas été prise en compte, les taux élevés d’AST ne sont plus associés à la survenue de RASD, mais d’autres variables l’antigénémie est restée associée à la survenue des RASD. Le tableau indique les variables identifiées comme facteurs de risque de survenue des RASD.

Figure Vue large Diapositive de Kaplan-Meier estimant la probabilité de réactions indésirables graves et graves aux médicaments SADRs Barres, SDs Figure Vue largeTélécharger Diagramme de Kaplan-Meier estimant la probabilité d’effets indésirables graves et graves SADR Bars, SD

Tableau View largeTélécharger la diapositiveFacteurs de risque d’effets indésirables graves chez les patients infectés par le VIH recevant un inhibiteur de la protéase pour la première fois et inclus dans la cohorte des antiprotéiques APROCO, -Tableau View largeTélécharger la diapositiveFacteurs de risque d’effets indésirables graves chez les patients infectés par le VIH recevant pour la première fois un régime antirétroviral contenant un inhibiteur de protéase et enrôlé dans la cohorte d’antiprotéases APROCO, –

Discussion

l’induction se produisant dans les semaines suivant l’initiation du traitement, des concentrations plasmatiques plus élevées sont notées au cours des premières semaines de traitement; Ainsi, une surexposition médicamenteuse initiale pourrait expliquer en partie l’incidence élevée de certaines RASD au cours des premières semaines. Au contraire, certaines RASD sont apparues plus tard, comme la RASD endocrino-métabolique, dont l’incidence a augmenté avec le temps, comme cela a déjà été démontré. La fréquence plus élevée des RASD chez les patients infectés par injection de drogue ou par transfusion sanguine ou chez les patients hémophiles s’explique par la forte proportion de virus de l’hépatite B concomitants. Dans une étude où, malgré l’absence de résultats de tests confirmant l’état sérologique des hépatites C et B, les patients étaient considérés comme présentant une hépatite s’ils présentaient une infection par le virus de l’hépatite virale. avec des taux élevés de transaminases au départ Même si les coïnfections virales actives de l’hépatite sont souvent associées à En fait, une élévation des taux de transaminases était à la fois un facteur de risque indépendant pour les RASD lorsqu’elles étaient notées au départ et la RASD la plus fréquente survenant après le début du traitement. Traitement anti-PI Au cours du traitement antirétroviral hautement enrichi, des taux élevés de transaminases pourraient refléter un effet toxique direct de l’IP ou une restauration immunitaire avec exacerbation de l’hépatite virale chronique Cependant, présenter une hépatite virale active au départ était un facteur de risque. seulement pour l’élévation sévère des enzymes hépatiques mais aussi pour toutes les RASD, comme cela a déjà été démontré pour la néphrolithisase Nos résultats suggèrent qu’une lésion hépatique sous-jacente multifactorielle pourrait prédisposer un patient à subir une TASR pendant un traitement HAART La clairance de la créatinine estimée en tant que facteur de risque pour la RASD pourrait être le résultat d’une augmentation dans la concentration plasmatique des médicaments antirétroviraux en raison de la réduction de l’excrétion rénale; cependant, l’effet d’une réduction de l’excrétion rénale est probablement limité, car <% de la dose d'IP est excrétée par le rein. De plus, comme cela a déjà été démontré pour les personnes séronégatives , l'insuffisance rénale légère initiale pourrait être indépendante. facteur de risque chez les patients infectés par le VIH pour la survenue d'autres maladies plus ou moins potentialisées par l'IP L'âge, le sexe et le faible poids n'étaient pas associés à un plus grand risque de TASR en analyse multivariée, contrairement aux résultats d'autres rapports. [,,,] Cependant, ces variables n'étaient des facteurs de confusion que lorsque des facteurs de risque importants, comme la clairance de la créatinine, n'étaient pas pris en compte. L'association entre l'apparition de la RASD et une charge VIH plus élevée peut être due à la forte proportion d'antirétroviraux patients dans notre population étudiée et à l'hypothèse qu'au moins quelques RASD résultent de la reconstitution immunitaire Un biais de sélection peut être une autre explication de cette association; chez les patients ayant des antécédents de traitement par INTI avant l'administration de l'IP, le choix d'antirétroviraux combinés au début du traitement par IP aurait pu être influencé par la tolérance passée des patients aux INTI. Étant donné qu'il portait sur les effets indésirables graves ou potentiellement mortels, le L'occurrence de la redistribution des graisses n'a pas été analysée dans la présente étude. Pour permettre une meilleure estimation de l'incidence de la redistribution des lipides, une étude spécifique a été réalisée avec la cohorte APROCO. Tout d'abord, compte tenu de l'incidence élevée des RASD observée après le début du traitement par IP, la prudence s'impose non seulement au cours des premières semaines, mais aussi plus tard, en raison de la persistance d'effets indésirables à mesure que le traitement se poursuit. exige que les patients présentant de tels facteurs de risque reçoivent un degré de suivi encore plus proche pendant le traitement par PI que les autres patients. Les caractéristiques, telles que les caractéristiques démographiques et les facteurs associés à un risque accru de TASR, pourraient aider à sélectionner les régimes les mieux tolérés chez les patients à risque. Troisièmement, chez les patients à faible clairance de la créatinine, la possibilité de surveiller les concentrations plasmatiques La survenue d'une surexposition aux PI doit être évaluée. Étant donné que le traitement antirétroviral évolue vers différents schémas, par exemple, moins d'IP non stabilisés et différents médicaments «préférés» dans chaque classe, par exemple, des conseils contre l'utilisation de stavudine-didanosine. les facteurs de risque identifiés dans la présente étude restent prédictifs des RASAS chez les patients recevant des régimes actuellement disponibles ou recommandés

Aproco Groupe d’étude

Comité scientifique Comité directeur: C Leport et F Raffi chercheurs principaux; G Méthéologues Chêne et R Salamon; F Virologistes de Brun-Vézinet et H Fleury; J-P Moatti et J Pierret experts en sciences sociales; et G. Pharmaciens Peytavin et R Garraffo Autres membres: D Costagliola, P Dellamonica, B Masquelier, C Katlama, L Meyer, M Morin, D Sicard, A Sobel, B Spire et F Ballereau Comité de validation L Cuzin, M Dupon, X Duval, V Le Moing, B Marchou, T mai, P Morlat, C Rabaud, et A Waldner-Combernoux Observateurs C Grillot-Courvalin, P Choutet, JF Delfraissy, J Dormont, Y Souteyrand, et JL Vildé Suivi et analyse statistique C Alfaro, C Barennes, S Boucherit, V Cailleton, Député Carrieri, C Charlois, D Beniken, C Droz, S Duran, JL Ecobichon, C Egouy, C François, V Journot, R Lassalle, JP Legrand, V Le Moing, B Matera, G Palmer C Petit, E Pereira, M Préau, M Savès, M Souville, R Thiébaut, R Winum, et H Zouari Coordonnateurs des centres cliniques Amiens JL Schmit, Angers E Pichard et JM Chennebault, Belfort JP Faller, Besançon JM Estavoyer, R Laurent, et D Vuitton, Bordeaux J Beylot, M Dupon, M Le Bras, et JM Ragnaud, Bourg-en-Bresse P Granier, Brest M Garré, Caen C Bazi n, Compiègne P Veyssier, Corbeil Essonnes A Devidas, Créteil A Sobel, Dijon H Portier, Garches C Perronne, Lagny P Lagarde, Libourne J Ceccaldi, Lyon D Peyramond, Meaux C Allard, Montpellier J Reynes, Nancy T Mai, Nantes F Raffi , Nice JP Cassuto et P Dellamonica, Orléans P Arsac, Paris E Bouvet, F Bricaire, C Caulin, PM Girard, S Herson, JC Imbert, JE Malkin, W Rozenbaum, D Sicard, et JL Vildé, Poitiers B Becq-Giraudon, Reims G Rémy, Rennes C Michelet, Saint-Mandé T Debord, Strasbourg JM Lang, Toulon D Jaubert et JP De Jaureguiberry, Toulouse P Massip, et Tours P Choutet Promotion Agence Nationale de Recherches sur la Sida Action Coordonnée non Soutien additionnel Association des Professeurs de Pathologie Infectieuse et Tropicale et des sociétés pharmaceutiques associées Abbott, Boerhinger-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Merck Sharp et Dohme Chibret, et Produits Roche

Remerciements

Nous remercions tous les patients et investigateurs sur les sites cliniquesConflict of interest FR est consultant pour Boehringer-Ingelheim, GlaxoSmithKline et Roche et a récemment reçu un financement de recherche d’Abbott, Bristol-Myers Squibb et GlaxoSmithKline Tous les autres auteurs: No conflict |

L’impact du vaccin conjugué contre le méningocoque du sérogroupe C en Écosse